深度研究报告：小分子研发实力强劲，国际化潜力巨大

和黄医药成立于2000年，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的创新药。公司自主研发了13个抗肿瘤创新分子药物，当前3款药物呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼已获批上市，3款药物安迪利塞、索乐匹尼布和他泽司他处于注册临床阶段，另有6款药物处于早期研发阶段。公司正在全球开展多项临床研究，包括15项注册/潜在注册研究，并且在中国建立了成熟的商业化团队，已经覆盖中国超过3000家肿瘤医院。 FRESCO-2达到终点，呋喹替尼国际化可期。结直肠癌是全球第三大癌种，每年新增193万确诊患者，患者人群庞大。呋喹替尼是强效高选择性的VEGFR抑制剂，相比同类产品具有疗效和安全性更好的竞争优势，于2018年在国内获批用于结直肠癌三线治疗。国际多中心注册临床研究FRESCO-2已达到OS主要终点和PFS次要终点，有望支持呋喹替尼于欧美和日本获批上市。呋喹替尼出海可期，潜在市场空间大。 联合奥希替尼，赛沃替尼市场潜力巨大。MET过度活化与多种癌症的发生密切相关，在EGFR TKI耐药的NSCLC患者中，MET突变是最常见的耐药机制，MET抑制剂有广阔的应用场景。据弗若斯特沙利文预测，2030年，全球及中国的小分子MET抑制剂市场有望达到162亿美元和48亿美元。赛沃替尼是国内首款获批的选择性MET抑制剂，用于治疗MET外显子14跳变的NSCLC患者。通过与阿斯利康合作，赛沃替尼联合奥希替尼的多项中国和全球注册临床正在推进，有望支持赛沃替尼海外上市，市场潜力巨大。 后续管线布局全面，覆盖血液瘤。和黄医药在血液肿瘤领域进行了全面的布局，在研产品作用靶点互补，覆盖瘤种多样，能够最大程度发挥协同作用。其中三款药物安迪利塞 、 索乐匹尼布和他泽司他处于注册性临床阶段 ，HMPL-760、HMPL-306和HMPL-A83三款产品处于早期临床研发阶段。 投资建议：公司核心产品疗效优异，国际化潜力巨大。我们预计公司2022-2024年的营业收入分别为4.07、4.61和6.03亿美元，同比增长14.2%、13.5%和30.6%；归母净利润为-2.32、-1.31和-0.28亿美元。根据DCF模型测算，给予公司整体估值217亿港元，对应目标价为25.12港元。首次覆盖，给予“推荐”评级。 风险提示：临床进度不达预期，商业化表现不达预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 本篇报告细致阐明了和黄医药核心产品的领先优势和国际化潜力，梳理了公司的产品管线进度和临床数据，论述了公司三款已上市产品呋喹替尼、赛沃替尼和索凡替尼的竞争格局、产品优势以及国际化潜力。 投资逻辑 和黄医药小分子研发实力强劲，研发产品具备同类最优潜力。其中呋喹替尼国际多中心注册临床已达主要终点，赛沃替尼正在与海外已获批产品奥希替尼开展多项联合疗法全球临床研究，均有望于海外上市，具备国际化竞争优势，市场潜力巨大。 关键假设、估值与盈利预测 我们预计公司2022-2024年的营业收入分别为4.07、4.61和6.03亿美元，同比增长14.2%、13.5%和30.6%；归母净利润为-2.32、-1.31和-0.28亿美元。 根据DCF模型测算，给予公司整体估值217亿港元，对应目标价为25.12港元。首次覆盖，给予“推荐”评级。 一、和黄医药：领先的小分子靶向药创新药企 和黄医药是一家处于商业化阶段的创新型全球生物医药公司，致力于发现、开发及商业化治疗癌症及免疫性疾病的靶向疗法。公司专注于创新医药研发逾20年，已自主研发了13个抗肿瘤创新分子药物，其中3款药物获批上市——爱优特 ® （呋喹替尼胶囊）、苏泰达 ® （索凡替尼胶囊）和沃瑞沙 ® （赛沃替尼片）。 和黄医药于2000年由和记黄埔有限公司创立，长江和记为公司的最终母公司。公司于2002年推出肿瘤与免疫业务，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的新药。经过多年的发展，已经在中国组建了领先的药物研发团队。当前，公司正在全球开展超过45项临床研究，并且在中国和美国建立了商业化团队，在中国已经覆盖了超过3000家肿瘤医院。 图表1和黄医药发展历程 公司执行董事、首席执行官兼首席科学官苏慰国博士在药物研发方面具有丰富的经验，苏博士曾在哈佛大学攻读化学博士学位，师从诺奖得主E.J.Corey教授。在加入和黄前曾在辉瑞的研发部门工作，自2005年加入和黄医药以来，领导发掘了所有的小分子候选药物，在药物研发方面具有丰富的经验。 公司的高级管理团队都曾在跨国药企担任过重要职位，拥有丰富的研发和销售经验。 中国区首席医学官石明博士曾担任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官，将七个项目推向临床开发，石博士曾在诺华工作超过15年，担任过全球项目临床负责人。国际首席医学官Marek Kania博士曾在礼来任职超过25年，带领过多个肿瘤产品团队。首席运营官安凯伦曾在阿斯利康任职24年，在商业化和品牌业务方面具有非常丰富的经验。首席商务官陈洪曾担任百时美施贵宝中国区的全国销售和营销总监。 和黄医药2021年收入达到3.56亿美元，较2020年增长56.21%。2022年上半年，公司营收2.02亿美元，同比增长28%。其中创新产品销售额由2020年约3370万美元增长至9850亿美元，主要来源于呋喹替尼销售额的增长以及2021年索凡替尼和赛沃替尼获批上市。2022年上半年，创新产品销售额达到8730万美元，未来核心产品在海外获批上市有望推动销售收入稳步增长。 图表2和黄医药营业收入（百万美元） 图表3和黄医药创新产品销售额（百万美元） 公司进一步加大研发投入，2021年研发费用为2.99亿美元，同比增长71.13%。2022年上半年研发费用达到1.82亿美元，同比增长47.97%，主要用于扩展十一种创新肿瘤候选药物的研发和在美国和欧洲建立国际临床团队，为公司长期发展提供动力。 图表4和黄医药研发、销售和管理费用（百万美元） 经过二十年的深耕，和黄医药在肿瘤和免疫领域建立了一系列的产品管线，目前已有自主研发的呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼三款产品在中国获批上市，在海外也均处于临床后期阶段。此外，公司自Epizyme引进的他泽司他已在中国海南先行区上市。公司的其他在研管线中大部分为自主研发管线，所选择的靶点同质化竞争小，且有成为first in class或者best in class的潜力。 图表5和黄医药研发管线 二、呋喹替尼：强效高选择性VEGFR抑制剂 血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在癌症的发生发展的过程中发挥关键作用。增殖中的肿瘤细胞分泌大量的血管内皮生长因子刺激肿瘤周围血管的形成，这些新生的血管能够为肿瘤细胞提供更多的氧气和营养促进肿瘤细胞增殖。 因此，通过抑制VEGF/VEGFR信号通路能够减少肿瘤周围血管的生成，从而抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤效果。 据弗若斯特沙利文预测，2020年全球已获批的26种VEGFR疗法（包括单克隆抗体及小分子）的市场约200亿美元，预期到2025年，全球VEGFR疗法市场将增至337亿美元，年复合增长率为11.0%。 图表6 VEGFR单抗和小分子抑制剂作用机制 图表7全球VEGFR疗法市场（十亿美元） 尽管VEGFR靶向疗法的抗肿瘤疗效已经在临床试验和真实世界应用中得到验证，然而仍存在提升和改善空间。较早一代的小分子VEGFR抑制剂，如舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和帕唑帕尼等选择性较差，能够同时抑制多种激酶，由此产生的副作用限制了药物的最大耐受剂量，导致对靶点的抑制效果不佳和/或抑制持续时间短。 呋喹替尼是新一代小分子VEGFR抑制剂，能够强效且高选择性地靶向VEGFR1、2、3，并且对所有其他激酶的抑制作用较弱或无抑制作用，在发挥特异性作用的同时能够减少不良反应的发生。呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局批准上市，适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者，商品名为爱优特 ® 。 自上市以来，呋喹替尼销售额快速增长，并于2020年1月成功纳入中国国家医保药品目录。2021年全年销售额达到7,100万美元，较2020年增长111%，2022年上半年销售额达到5,040万美元，同比增长25.7%。呋喹替尼的市场占有率也在快速提升，2022年第二季度的市场占有率已达到43%。 图表8呋喹替尼销售额及增速 图表9呋喹替尼市场占有率 （一）FRESCO：呋喹替尼三线治疗结直肠癌疗效积极 结直肠癌是原发于结肠或直肠的癌症，为全球第三大常见癌症。早期结直肠癌通常无症状，随着病灶的增大与并发症的发生才逐渐表现出症状。结直肠癌患者最先出现的症状以便血最多（占48.6%），其次为腹痛（占21.8%），很多患者发现时已经是晚期。据WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。在美国，2022年估计将新增15.1万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。 目前针对晚期结直肠癌的治疗方式主要为放疗和化疗，尚无有效的治疗方法，晚期结直肠癌的5年生存率仅有14%。结直肠癌的末线治疗方案主要为靶向和免疫治疗，目前在国内只有瑞戈非尼获批用于治疗三线mCRC，存在着大量未满足的需求。 图表10美国不同癌种患者数 图表11不同癌种的生存率对比 和黄医药于2014年启动了呋喹替尼用于CRC三线治疗的概念验证试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床II期试验，旨在比较呋喹替尼联合最佳支持治疗和安慰剂联合最佳支持治疗的药效及安全性，共招募71名晚期结直肠癌患者，其中47名被随机分配至呋喹替尼组，24名分配至安慰剂组。呋喹替尼组和安慰剂组的的中位无进展生存期（PFS）分别为4.73个月和0.99个月，风险比为0.30（p<0.001）；疾病控制率（DCR）分别为68.1%和20.8%（p<0.001）。到数据收集截止日期为止，呋喹替尼组和安慰剂组的死亡率分别为46.8%（22/47）和62.5%（15/24），中位总生存期（OS）分别为7.6个月和5.5个月。相比于安慰剂，呋喹替尼展现出显著的优效性。 图表12呋喹替尼Ⅱ期概念验证临床试验PFS数据 Oncol. 在II期概念验证试验积极数据的支持下，和黄医药于2014年底启动了FRESCO研究。这是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，旨在评估呋喹替尼治疗两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，全国共28家研究中心参与完成。FRESCO试验共入组519名患者。416名拟接受治疗的患者按照2：1的比例随机接受治疗周期为服药三周/停药一周，每天口服一次5毫克呋喹替尼并辅以最佳支持治疗（278名患者）；或安慰剂辅以最佳支持治疗（138名患者）。 FRESCO试验结果于2018年6月发表于《美国医学会杂志(JAMA)》。结果显示，与其他疗法相比，FRESCO达到所有主要及次要终点，包括OS及PFS显著改善。呋喹替尼治疗组和安慰剂组的中位OS分别为9.30个月和6.57个月，风险比为0.65（95％CI：0.51-0.83；双侧p<0.001）；中位PFS分别为3.71个月和1.84个月，风险比为0.26（95％CI：0.21-0.34；双侧p<0.001）。其他次要终点也有显著获益，呋喹替尼组和安慰剂组的DCR分别为62.2％和12.3％（p<0.001），总体缓解率（ORR）分别为4.7％和0％（p=0.012）。 图表13 FRESCO研究OS数据 图表14 FRESCO研究PFS数据 Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAM