创新药周报：全球PCSK9开发策略多样，国产单抗即将步入收获期

本周聚焦：PCSK9全球研发梳理 2022年11月18日，诺华PCSK9 siRNA疗法上市申请获CDE受理，该疗法仅需一年给药两次，有望改变中国降血脂药物市场竞争格局。本周周报，我们聚焦PCSK9抑制剂，盘点全球PCSK9抑制剂开发策略，解析已上市3款PCSK9抑制剂销售情况，并梳理国产在研PCSK9抑制剂研发进展。 从开发策略角度，阻断PCSK9与LDL-R的结合为最常见开发思路，对应的分子类型主要为单抗等，全球已有2款获批上市。而使用核酸药物由于具有持久的疗效也备受关注；同时，核酸药物递送系统GalNAc具备极高的肝脏特异性，该类药物天然适合用于靶向肝表达的PCSK9。此外，小分子由于具备口服便捷性与成本优势而极具药物经济学价值，但具备一定开发难度。 从销售格局角度，全球已上市3款PCSK9抑制剂，2021年安进的依洛尤单抗以11.17亿美元的销售额独占约72%的市场份额。2022年Q1安进趁热打铁，在全球范围内采取降价策略促成销量激增（2022Q1-3依洛尤单抗销量同比+52%，销售额同比+14%）。而诺华的siRNA疗法在获FDA批准后仅一季度销售额已超过前年全年，后续有极高可能销售额反超单抗疗法。 从国内研发角度，国内研发分子类型基本为单抗，仅少数小分子疗法以及一款siRNA疗法，与国际研发仍存一定差距。而在国产PCSK9单抗疗法中，信达生物已于今年6月申报NDA，恒瑞医药、康方生物、君实生物的单抗均处于3期临床研究阶段，有望于1-2年内报产，此外，西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001、天广实生物的PCSK9单抗MIL86也已在2期临床阶段。国内PCSK9抑制剂即将步入收获期。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为神州细胞-U、众生药业、键凯科技、南新制药、吉贝尔。后5的为百济神州-U、泽璟制药-U、前沿生物-U、舒泰神、艾力斯-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为三叶草生物-B、绿叶制药、东阳光药、腾盛博药-B、药明巨诺-B。后5的为金斯瑞生物科技、三生制药、信达生物、加科思-B、康诺亚-B。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。 单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——全球PCSK9开发策略多样，国产单抗即将步入收获期 2022年11月18日，诺华PCSK9siRNA疗法上市申请获CDE受理，该疗法仅需一年给药两次，有望改变中国降血脂药物市场竞争格局。本周周报，我们聚焦PCSK9抑制剂，盘点全球PCSK9抑制剂开发策略，解析已上市3款PCSK9抑制剂销售情况，并梳理国产在研PCSK9抑制剂研发进展。 从开发策略角度，阻断PCSK9与LDL-R的结合进而降低血浆中LDL-C含量为最常见开发思路，对应的分子类型主要有单抗、多肽等。全球已获批上市的3款药物中，有2款均为单抗药物。而使用核酸药物由于具有持久的疗效，可极大提高患者依从性，也备受关注；此外，核酸药物递送系统GalNAc具备极高的肝脏特异性，该类药物天然适合用于靶向肝表达的PCSK9。此外，小分子由于具备口服便捷性与成本优势而极具药物经济学价值，但由于PCSK9靶点特性而具备一定开发难度。 从销售格局角度，全球已上市3款PCSK9抑制剂，2021年安进的依洛尤单抗以11.17亿美元的销售额独占约72%的市场份额，这也是PCSK9抑制剂首次跻身十亿美金俱乐部。2022年Q1安进趁热打铁，在全球范围内采取降价策略，促成销量激增，2022Q1-3依洛尤单抗销量同比+52%，销售额同比+14%。而诺华的siRNA疗法在获FDA批准后仅一季度销售额已超过前年全年，说明了长效疗法的极高市场认可度，后续有极高可能销售额反超单抗疗法。后续给药方式更为便捷的口服疗法（默克的MK-1606）以及维持疗效时间更久的CRISPR单碱基编辑技术等成功开发，均有可能会带来PCSK9格局的改变。 从国内研发角度，国内研发分子类型基本都为单抗，仅少数小分子疗法以及一款siRNA疗法，与国际研发仍存一定差距。而在国产PCSK9单抗疗法中，信达生物已于今年6月申报NDA，恒瑞医药、康方生物、君实生物的单抗均处于3期临床研究阶段，有望于1-2年内报产，此外，西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001、天广实生物的PCSK9单抗MIL86也已在2期临床阶段。国内PCSK9抑制剂即将步入收获期。 1.1PCSK9是代谢领域重要靶点，研发策略较为多样 PCSK9可介导LDL-R调控，是一种新型的重磅降血脂靶点。心血管疾病是全世界范围内引起死亡的主要原因，而降脂治疗是ASCVD防治的基石，大量临床报道证实，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可降低心血管疾病风险。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）是一种主要由肝脏合成分泌的前蛋白转化酶，其基因位于人类1号染色体短臂上，于2003年被证实与人体内胆固醇含量密切相关。PCSK9主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R）促进其降解，从而降低LDL-C的清除率： LDL-C在肝细胞膜表面与LDL-R结合，通过内吞作用进入肝细胞； 在胞内，LDL-C与LDL-R复合物分离，随后，LDL-C在溶酶体中降解，而LDL-R返回肝膜表面，继续结合剩余的LDL-C； PCSK9与LDL-R结合后，导致LDL-R也被溶酶体降解，细胞表面的LDL-R降低、LDL-C的降解受到影响。 图表1：PCSK9介导的LDL-R调控 了解PCSK9形成阶段对于理解其抑制剂的开发策略至关重要。PCSK9基因由12个外显子和11个内含子组成，它的表达是由SREBP-2转录因子和HNF1A启动的，是肝脏组织特异的；转录形成的PCSK9mRNA，经翻译后形成未成熟的pro-PCSK9前体，经过翻译后修饰形成成熟的PCSK9蛋白；PCSK9蛋白在内质网自催化成熟后释放到外周循环中，并与不同的受体或分子结合以产生不同的生物效应。目前PCSK9抑制剂开发主要基于以下四种思路： 阻断结合：这一类为最常见开发思路，通过使用单克隆抗体、肾凝集素、PCSK9/LDLR结合位点模拟肽，以及小分子等，阻断PCSK9/LDLR复合物的形成，例如已上市的alirocumab与evolocumab； 抑制表达：使用基于CRISPR/Cas9的基因组编辑技术、反义寡核苷酸（ASO）或siRNA疗法抑制体内PCSK9的合成和表达，例如诺华的siRNA疗法inclisiran； 干扰分泌：干扰内质网分泌PCSK9这一过程，例如Sec24a； 促进清除：PCSK9血浆清除率增加。 图表2：PCSK9抑制剂开发策略 1.1.1单抗：效果显著、不良反应少，已有两款产品成功上市 机制：通过特异性靶向结合PCSK9，抑制PCSK9的循环，单克隆抗体可以阻断PCSK9与LDL-R之间的结合，降低血浆LDL-C水平。 该类药物具有作用显著，不良反应少的特点。目前，alirocumab以及evolocumab已获FDA的批准，主要用于治疗高胆固醇血症。疗效方面，与他汀类药物单独给药相比，alirocumab与他汀类药物联合使用可更为显著的降低LDL-C。不良反应方面，他汀类药物常见的不良反应有肝酶水平升高、肝功下降以及肌肉酸疼等，迄今为止在PCSK9单克隆抗体研究中未发现。总体而言，PCSK9单克隆抗体单独或与他汀类药物联合使用是一种理想的降脂药物，具有高效、不良反应少的特点。 【安进】Evolocumab长期治疗心血管获益显著，且长期安全性良好 2022年11月7日，evolocumab在成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的3期开放标签扩展研究于AHA公布。数据表明，在FOURIER试验之后的开放标签扩展阶段（FOURIER-OLE），共有6635例患者接受evolocumab，中位随访期5年。在FOURIER阶段使用evolocumab的患者相比使用安慰剂的患者（尽管在FOURIER-OLE阶段用药相同），主要终点（心血管死亡、心梗、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建）发生率显著降低15%，关键次要终点（心血管死亡、心梗或卒中）发生率降低20%，心血管死亡风险降低23%，且整体的长期安全性良好，在长达8.6年的随访中，没有证据表明安全事件发生率增加。 图表3：给予evolocumab后，安慰剂组患者LDL-C水平下降 图表4：Evolocumab长期安全性 图表5：Evolocumab长期使用心血管获益更高 【赛诺菲/再生元】Alirocumab为首款获批上市的PCSK抑制剂 2015年7月，FDA批准alirocumab作为高胆固醇的二线治疗药物，用于治疗胆固醇不受饮食和他汀类药物治疗控制的成年人，这也是PCSK9抑制剂的首次批准。此次获批，是基于alirocumab优异且持久的降低LDL-C效果。2014年7月30日，评估alirocumab治疗高胆固醇血症疗效和安全性的ODYSSEY项目的9项III期研究均到达主要终点，与安慰剂和对照药物相比，alirocumab治疗24周时患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线值的下降程度更明显，且LDL-C降低效果可维持超过52周。 图表6：ODYSSEY FH I and FH II研究药效数据 图表7：ODYSSEY LONG TERM研究药效数据 1.1.2核酸药物与基因疗法：超长作用时间，患者依从性好 机制：反义寡核苷酸（ASO）、siRNA，以及CRISPR/Cas9基因编辑疗法均可归属于此类别，其中ASO在PCSK9抑制剂中较为常见，其设计主要基于碱基互补配对原则，精确靶向PCSK9的mRNA，封闭其基因表达，从而抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9蛋白合成。 【诺华】Inclisiran为siRNA疗法，特异性+长效兼顾 单抗疗法需频繁注射维持疗效，患者依从性并不十分理想。PCSK9单抗可能需要2-3周注射一次，以维持血浆游离PCSK9活性被抑制，患者依从性不十分理想。一项纳入6151例使用PCSK9单抗患者的回顾性研究显示，52.2%的患者在开始治疗后，1年内至少30天中断治疗，44%的患者在使用PCSK9单抗1年后，中断了所有降脂治疗。 Inclisiran为siRNA疗法特异性+长效兼顾。目前由诺华公司开发的PCSK9抑制剂inclisiran为小核酸药物，仅需一年两针即可实现理想的治疗效果。2021年12月22日，inclisiran获得FDA批准上市，用于治疗高血脂，商品名为Le