创新药周报：新冠赛道风起云涌，销售、研发日新月异

本周聚焦：新冠相关产品销售&研发进展更新 2022年11月4日，据华尔街日报，德国总理朔尔茨在中德建交50周年的正式访问中表示，中国同意批准为在中国的外国居民提供BioNTech（复必泰）新冠疫苗。2020年3月，复星医药与德国BioNTech签订协议，获授权在中国大陆及港澳台独家开发、商业化BioNTech mRNA新冠疫苗复必泰。2021年，复必泰先后在中国香港、澳门、台湾三地区获得批准，累计销量已超3000万剂。 本周周报，我们聚焦新冠相关产品全球销售现状，并梳理海内外新冠口服小分子和疫苗研发最新进展。 COVID-19产品销售方面，以辉瑞两大明星产品新冠口服药Paxlovid和mRNA疫苗Comirnaty为首，单季度营收环比Q2大多呈下滑趋势。9家跨国药企的13款新冠相关产品在Q3总计实现营收185.6亿美元，同比下滑22.1%、环比下滑26.3%。 海外新冠小分子研发方面，盐野义Ensitrelvir亚洲III期临床研究达到主要终点、吉利德GS-5245也即将步入III期临床研究阶段。 国内新冠产品推进方面，丽珠V-01重组蛋白疫苗、康希诺吸入型腺病毒疫苗已被纳入序贯加强紧急使用；君实生物VV116、先声药业SIM0417、众生药业RAY1216已先后获得III期临床研究批件。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为凯因科技，众生药业，神州细胞-U，科兴制药，舒泰神。后5的为艾力斯-U，康弘药业，科伦药业，艾迪药业，贝达药业。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为药明巨诺-B，德琪医药-B，康宁杰瑞制药-B，先声药业，三叶草生物-B。后5的为北海康成-B，康方生物-B，圣诺医药-B，三生制药，翰森制药。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。 单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：新冠相关产品销售&研发进展更新 2022年11月4日，据华尔街日报，德国总理朔尔茨在中德建交50周年的正式访问中表示，中国同意批准为在中国的外国居民提供BioNTech（复必泰）新冠疫苗。2020年3月，复星医药与德国BioNTech签订协议，获授权在中国大陆及港澳台独家开发、商业化BioNTech mRNA新冠疫苗复必泰。2021年，复必泰先后在中国香港、澳门、台湾三地区获得批准，累计销量已超3000万剂。 本周周报，我们聚焦新冠相关产品全球销售现状，并梳理海内外新冠口服小分子和疫苗研发最新进展。 COVID-19产品销售方面，以辉瑞两大明星产品新冠口服药Paxlovid和mRNA疫苗Comirnaty为首，单季度营收环比Q2大多呈下滑趋势。9家跨国药企的13款新冠相关产品在Q3总计实现营收185.6亿美元，同比下滑22.1%、环比下滑26.3%。 海外新冠小分子研发方面，盐野义Ensitrelvir亚洲III期临床研究达到主要终点、吉利德GS-5245也即将步入III期临床研究阶段。 国内新冠产品推进方面，丽珠V-01重组蛋白疫苗、康希诺吸入型腺病毒疫苗已被纳入序贯加强紧急使用；君实生物VV116、先声药业SIM0417、众生药业RAY1216已先后获得III期临床研究批件。 新冠相关产品Q3销售趋势 2022年10月以来，海外跨国药企接连披露2022年三季度财报，由各公司新冠相关产品包括疫苗、小分子口服药、中和抗体、治疗性药物销售情况统计，COVID-19相关产品整体业绩表现同比、环比均呈下行趋势，其中抗病毒口服药销售额占比最高，达到47.8%； 中和抗体方面由于礼来Bebtelovimab对Omicron变异株保持活性，产生快速放量。 辉瑞：疫苗+P药占据半数营收，单季度销售均有下滑 分析辉瑞目前营收结构，Paxlovid和Comirnaty在Q3收入中分别占33.2%和19.4%，新冠产品在其营收中占比已超过50%。 图表1：辉瑞Q3营收结构 Comirnaty：美国&国际市场走向截然相反 2022年前三季度，新冠疫苗Comirnaty整体收入264.77亿美元，同比上涨9%；单看Q3收入达到44.02亿美元，较2021年同期下降66%。环比看，销售额从Q2的88.48亿美元有所下降。分地区来看，国际市场新冠疫苗需求呈现疲软，而美国市场需求强劲。 美国地区销售额为29.08亿美元，同比增长83%，主要得益于Omicron BA.4/BA.5二价加强针在8月下旬获得紧急使用授权（EUA）后的交付，及基础疫苗在6月获得针对6个月-5岁儿童EUA批准。 美国之外地区销售额14.94亿美元，同比下降86%，主要由于欧盟委员会（EC）的供应协议改变，原定于6-8月交付的疫苗调整为Q4交付，且新兴市场需求放缓。 辉瑞上调了新冠疫苗Comirnaty的2022年营收指引，由320亿美元上升至340亿美元。 由于世界多国主要疫苗接种活动接近尾声，Comirnaty销量已从高点下降。最新升级的加强针需求也被担忧趋于下行。辉瑞回应为一旦政府停止购买疫苗，将把销售转移至个体市场，并把美国市场的疫苗价格提高大约4倍。 Paxlovid：维持增长，2022全年营收220亿美元指引不变 2022年前三季度，新冠口服药Paxlovid整体收入171.99亿美元；单看Q3，Paxlovid的销售额达到75.14亿美元。其中主要是在美国市场，销售额50.44亿美元；美国外销售额24.7亿美元。环比来看，从Q2的81.15亿美元有所下降。 新冠口服药Paxlovid的全年营收指引仍为220亿美元。 在中国，辉瑞就Paxlovid与通用技术中国医药健康产业股份有限公司达成合作，后者将在协议期内负责Paxlovid在中国大陆市场的商业运营。 默沙东：Molnupiravir销售额环比下滑63% 2022年前三季度，molnupiravir销售额为48.6亿美元；单看Q3，销售额为4.36亿美元。环比来看，对比Q2销售额11.77亿美元有所下滑。 默沙东预计2022年molnupiravir全年销售额为52-54亿美元。 截至2022年9月，molnupiravir已在美国、欧盟、澳大利亚、日本、韩国以及中国香港、中国台湾等超过40个国家或地区获得上市许可或紧急使用授权。截至2022年8月底，默沙东已向全球30多个市场供应超过860万个疗程的药物，治疗超过180万名患者。 2022年9月28日，默沙东宣布已与国药集团签署合作框架协议，将其和Ridgeback公司合作研发的抗新冠病毒口服药物莫诺拉韦（molnupiravir）的经销权和独家进口权授予国药集团，同时双方将评估技术转让的可行性，以便该药物在中国境内生产、供应和商业化。 图表2：美国新冠口服药分发量（2022.1.3-2022.11.6，单位：疗程） Moderna：短期供应限制mRNA疫苗延迟交付 Q3产品营收(新冠疫苗销售额)同比下降35%至31亿美元，主要是由于二价新冠疫苗加强针的市场授权时间和相关生产增加导致销量下降。Moderna预计由于短期供应限制，部分交付将推迟到2023年，预计2022年交付的提前采购协议收入将达到180亿至190亿美元。 图表3：2022Q3新冠相关产品销售额（单位：亿美元）及同比增速 分公司来看，辉瑞Q3在新冠相关产品销售总额达到119.16亿美元，占公司整体营收52.6%，且在9家跨国药企新冠相关产品销售中分得份额最大（64%）。 图表4：各公司COVID-19相关产品收入 海外新冠口服药研发进展 全球疫情不断反复，尽管疫苗接种覆盖率不断提升，但仅靠疫苗难以达到完全保护的效果。新发毒株对于中和抗体与疫苗的作用不断产生威胁，疗效确切、使用方便的小分子口服药具有巨大的临床和商业价值。除目前已获批使用的Molnupiravir（默克）、Paxlovid（辉瑞）外，海外药企仍积极投身新冠小分子药物研发，并接连获得积极进展。 吉利德：瑞德西韦口服前药GS-5245即将开展III期临床研究 GS-5245是瑞德西韦的前药变体，在体内代谢后转化为类似瑞德西韦的活性代谢物G-441524，而GS-441524与瑞德西韦可以作为体内两个独立路径最终形成活化物质作用于人体。目前GS-5245正处于I期临床研究阶段。 图表5：GS-5245在动物试验中显示有效抗新冠病毒作用 临床前研究表明，GS-5245代谢物GS-441524能有效中和雪貂中的冠状病毒，阻断病毒复制并防止传播给其他动物。 图表6：GS-441524可阻断雪貂向其他动物传播冠状病毒 GS-5245有望在几个月内进入III期临床研究阶段。 图表7：GS-5245研发规划 盐野义：Ensitrelvir亚洲III期临床到达主要终点 Ensitrelvir是一种非拟肽、非共价小分子3CLpro抑制剂，每日服用一次，5天为一疗程。 电脑模拟技术虚拟药物筛选、修饰： 研究团队对已报道的3CLpro抑制剂与蛋白活性口袋的结合模式进行比较分析，以小分子在活性口袋内的3种保守相互作用方式为关键因素，通过虚拟筛选潜在高亲和力配体分子、质谱法筛选活性、对先导化合物进行结构优化，最终得到候选分子S-217622。 早期研究显示，S-217622具有优良应用潜力： 作用活性强，酶抑制活性IC50 = 0.013μM，病毒抑制活性EC50 = 0.37μM。 代谢稳定性好（人和大鼠肝微粒体分别为96%和88%）。 口服生物利用度高( F = 97%)、清除率低(CL = 1.70 mL/min/kg)；在猴子（10小时）和狗（30小时）体内的半衰期远超大鼠体内。 图表8：S-217622分子虚拟筛选过程 高度的生物利用度使S-217622可通过口服途径给药，且相比辉瑞的Nirmatrelvir，S-217622具有稳定的体内代谢性质，不需与利托那韦合用。 体外研究进一步验证S-217622的优良抗新冠病毒作用和应用安全性： S-217622具有潜在广谱抗新冠病毒作用，对SARS-CoV-2野生型和各种突变型具有相似抑制活性，EC50为0.29μM-0.50μM。 S-217622对冠状病毒具有显著抗病毒作用，对SARS-CoV的EC50 = 0.21μM。 S-217622具有3CLpro高选择性，对宿主细胞蛋白酶（caspase-2, chymotrypsin,cathepsin B/D/G/L, and thrombin）抑制作用较低，IC50均在100μM以上。 安全性较好，基因