本周聚焦：泽布替尼研发历程复盘：创新药周报：泽布替尼成就潜在BIC，国药出海里程碑

本周聚焦：泽布替尼研发历程复盘 10月12日，百济神州宣布自研BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼，在全球3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估取得PFS优效性结果。继2022年4月泽布替尼在ALPINE研究主要终点ORR上表现优于伊布替尼后，在长期疗效指标上进一步验证了泽布替尼的治疗获益。泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，头对头对比伊布替尼，在PFS指标上取得优效的BTK抑制剂，再次印证泽布替尼具有best-in-class产品的潜力。基于ALPINE的积极数据，10月13日百济神州A股、H股、美股收盘价涨幅分别达到13.13%、12.92%和21.02%。 本周周报，我们复盘泽布替尼的研发历史、对比伊布替尼的2项头对头III期临床试验ALPINE研究、ASPEN研究数据，纵览全球BTK市场竞争格局和发展趋势，剖析泽布替尼作为潜在best-in-class产品的商业化前景。 在分子设计方面，泽布替尼对BTK的作用位点具有高度选择性，使用安全性显著提升；药代动力学特征更优，体内暴露充分，潜在疗效更好； 在临床表现方面，泽布替尼对比伊布替尼在BTK抑制剂核心适应症CLL/SLL上获得短期ORR（客观缓解率），以及长期PFS（无进展生存期）的优效结果，全球唯一，也有望成为本土创新药首个真正意义上的best-in-class； 在竞争格局方面，2025年BTK抑制剂市场空间达到200亿美元，5年CAGR为22.7%；头部产品强生伊布替尼2021年营收占比86.8%，接近100亿美元。 BTK市场集中度明显高于其他靶点，竞争分化仍在演变，产品疗效及适应症覆盖有望推动格局形成； 在商业化表现方面，泽布替尼作为美国第三、中国第二款BTK抑制剂，已在55个国家和地区获批，2021年总销售额2.18亿美元，同比增长423%，且主要来自美国市场，商业化价值已经得到证明。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为百济神州-U、信立泰、众生药业、南新制药、罗欣药业。后5的为键凯科技、亚虹医药-U、百奥泰-U、舒泰神、迪哲医药-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为先声药业、百济神州、亚盛医药-B、开拓药业-B、和誉-B。后5的为和铂医药-B、乐普生物-B、歌礼制药-B、加科思-B、北海康成-B。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：泽布替尼成就潜在BIC，国药出海里程碑 10月12日，百济神州宣布自研BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼，在全球3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估取得PFS优效性结果。 继2022年4月泽布替尼在ALPINE研究主要终点ORR上表现优于伊布替尼后，在长期疗效指标上进一步验证了泽布替尼的治疗获益。泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，头对头对比伊布替尼，在PFS指标上取得优效的BTK抑制剂，再次印证泽布替尼具有best-in-class产品的潜力。基于ALPINE的积极数据，10月13日百济神州A股、H股、美股收盘价涨幅分别达到13.13%、12.92%和21.02%。 本周周报，我们复盘泽布替尼的研发历史、对比伊布替尼的2项头对头III期临床试验ALPINE研究、ASPEN研究数据，纵览全球BTK市场竞争格局和发展趋势，剖析泽布替尼作为潜在best-in-class产品的商业化前景。 在分子设计方面，泽布替尼对BTK的作用位点具有高度选择性，使用安全性显著提升；药代动力学特征更优，体内暴露充分，潜在疗效更好； 在临床表现方面，泽布替尼对比伊布替尼在BTK抑制剂核心适应症CLL/SLL上获得短期ORR（客观缓解率），以及长期PFS（无进展生存期）的优效结果，全球唯一，也有望成为本土创新药首个真正意义上的best-in-class； 在竞争格局方面，2025年BTK抑制剂市场空间达到200亿美元，5年CAGR为22.7%； 头部产品强生伊布替尼2021年营收占比86.8%，接近100亿美元。BTK市场集中度明显高于其他靶点，竞争分化仍在演变，产品疗效及适应症覆盖有望推动格局形成； 在商业化表现方面，泽布替尼作为美国第三、中国第二款BTK抑制剂，已在55个国家和地区获批，2021年总销售额2.18亿美元，同比增长423%，且主要来自美国市场，商业化价值已经得到证明。 1.1 BTK调控B细胞增殖，淋巴瘤治疗极具潜力 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’styrosine kinase，BTK）为非受体酪氨酸激酶TEC家族的一员，是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶。BTK在不同类型恶性血液病中广泛表达，可通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子调控B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达调控B细胞的存活、增殖。 BTK靶点控制调动B细胞增殖过程。B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）信号通路在正常B细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要的调控作用。当抗原与BCR结合后，将诱导激活下游Lyn，Fyn，进而招募BTK至质膜并发生磷酸化激活，活化的BTK通过激活PLCγ，BLNK诱导细胞内 Ca2+ 浓度升高，MAPKs和NF-κB信号通路激活，从而调控基因和细胞因子的表达，促进B细胞增殖。 BTK抑制剂在B细胞相关恶性肿瘤治疗中极具开发潜力。基于BTK在BCR信号转导通路中的作用机制，其小分子抑制剂特异性极佳，可有效阻断下游MAPKs、N F- κB等信号通路，调控相关基因和细胞因子表达，下调异常活跃的BCR信号通路，抑制B细胞过度增殖。BTK现已成为B细胞相关恶性肿瘤，包括CLL（慢性淋巴细胞白血病）、NHL（非霍奇金淋巴瘤）和MCL（套细胞淋巴瘤）等有希望的治疗靶点。 图表1：BTK在BCR通路中作用机制 1.2突破初代BTK有效性、安全性限制，泽布替尼打造同类best-in-class 泽布替尼的起源回溯至2012年，彼时BTK靶点药物研发已获得积极数据，但尚无首个产品上市。2012 AACR（美国癌症研究协会年会）上，后续于2013年获批的首个BTK抑制剂伊布替尼公布了爬坡研究结果，在最终确定的剂量（420mg）上对BTK靶点没有达到完全抑制，在体内的生物利用度仅为15%左右，且会与EGFR、HER4、JAK3等靶点结合而产生非靶副作用，有效性和安全性有待改善。 动物体内预实验印证了伊布替尼尚存潜在改良空间。百济神州进行了前期动物试验，在小鼠模型中使用伊布替尼后，观察药物PK与外周血单核细胞、脾脏、骨髓中BTK靶点的抑制情况。结果显示，伊布替尼半衰期非常短，对外周血单个核细胞有较好抑制作用，但在脾脏和骨髓等组织中的靶点抑制持续性较弱，会出现较大反弹。 针对BTK抑制剂的靶向专一性与生物利用度，百济神州明确了两个改进环节：1）选择性越高、对靶点抑制越专一，潜在副作用就越小；2）吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。以此为契机，公司在早期研发阶段确立了与靶点结合更专一、抑制率更高的BTK抑制剂化合物筛选目标。 2012年8月 ， 百济神州针对改良BTK抑制剂正式立项 。公司利用反向筛选(counter-screening)得到了高度选择性抑制BTK靶点的化合物BGB-3111，即泽布替尼。 首先，体外抑制效率和血浆蛋白结合活性研究初步确认了泽布替尼BTK靶点抑制的专一性。泽布替尼展现出比伊布替尼高近10倍以上的暴露量；在外周血中，最低剂量40mg即对BTK达到完全抑制。相比同类产品，泽布替尼具有更低的IC50、更精准的激酶靶点、更优的PK特性，从而实现更高的选择性、更充分的组织渗透、降低脱靶效应。泽布替尼可克服其他BTK抑制剂应用中的缺陷，降低脱靶导致毒性，并在疾病组织中实现持续的BTK抑制作用。 图表2：泽布替尼激酶选择性优于伊布替尼、阿卡替尼及其代谢物M27 第二，最终剂量的选择。由于BTK抑制剂普遍半衰期较短，公司设计试验明确不同给药策略下的靶点抑制作用和外周血向组织中抑制的持续性。I期临床研究中，对患者在筛查期和第三天给药前淋巴结组织进行活检，比对不同剂量的靶点抑制效果。320mg/QD可较好抑制BTK靶点，几乎所有患者抑制率达到90%以上；160mg/BID有更好的表现，几乎所有患者抑制率均达100%。最终剂量确定为160mg/BID，以期能在患者体内达到完整、持久的靶点抑制作用，实现更好的疗效。 基于详实的前期验证研究，泽布替尼于2014年在澳大利亚启动了FIH的多中心、非盲和剂量递增I期临床试验BGB-3111-AU-003，并不断拓展试验区域至美国、意大利、韩国、新西兰等。入组患者人群覆盖所有B细胞恶性淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。2015 ASH（美国血液学年会）上，泽布替尼首次公布临床数据，显示出高血浆暴露量，对循环和淋巴结淋巴细胞均达到了完全持久的抑制作用，在CLL、MCL和WM中展示了良好的疗效。泽布替尼自此展示了best-in-class的发展潜力。 正面挑战伊布替尼，泽布替尼征战BTK国际市场。在伊布替尼、阿卡替尼已经上市的情形下，泽布替尼需要更直观、坚实的数据显示其在BTK抑制剂市场竞争中的优势。公司基于泽布替尼在早期研究中显示的亮眼数据，选择开展头对头临床研究，正面挑战市场鳌头伊布替尼。分别于2017年和2018年启动了泽布替尼对比伊布替尼针对WM（华氏巨球蛋白血症）和复发/难治型CLL（慢性淋巴细胞白血病）/SLL（小淋巴细胞淋巴瘤）的III期头对头临床研究。 图表3：泽布替尼药代动力学性质优于阿卡替尼、伊布替尼 在国内，泽布替尼于2015年2月提交临床试验申请，并于2016年2月获批开展。基于2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，创新药研发审评获得重视，审评审批效率迅速提高。公司把握政策利好时机，将泽布替尼研究主体转向患者资源丰富、试验成本更低的国内战场。在国外I期研究爬坡数据基础上，6个月内迅速完成国内桥接试验，于2016年12月启动针对复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的关键II期临床研究（BGB-3111-206）。2018年6月，该II期临床研究公布结