细胞治疗专题（一）：异体CAR-T渐行渐近

行业研究 证券研究报告 医药2022年10月15日 创新药系列研究 细胞治疗专题（一）：异体CAR-T渐行渐近 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 联系人：张艺君 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 2021-10-15~2022-10-14 3% -8% -221/1021/1222/0322/0522/0722/100% -32% 医药沪深300 相关研究报告 《创新药周报2022-06-12：异体CAR-T疗效确切技术突破正在来临》 2022-06-12 《创新药周报20220605：全球细胞治疗竞争格局与发展趋势》 2022-06-05 《创新药系列研究：CAR-T迎来技术突破，中国公司有望分享全球市场》 2022-11-02 异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点。目前已有8款自体CAR-T药物陆续获批上市，这种个性化治疗技术需要病人自身的T细胞在体外转导-扩增-回输，存在生产难度大、成本高、患者等待时间长等问题，限制了大规 模的临床使用。而异体CAR-T能够降低成本，缩短患者等待时间，适用患者范围更广，不受治疗中心分布限制，因此能够解决自体CAR-T临床应用中的主要问题，有望成为更多患者的选择，是未来CAR-T疗法研发的重要发展方向。 行业基本数据 股票家数(只) 445 占比%0.06 总市值(亿元) 66,086.78 7.79 流通市值(亿元) 47,595.45 7.45 相对指数表现 % 1M 6M 12M 绝对表现 -5.2% -11.2% -29.3% 相对表现 3.5% -1.8% -5.3% 异体CAR-T的研发关键是解决免疫排斥问题。异体CAR-T研发最大的障碍是其作为外源细胞，与患者的免疫系统之间存在严重的排异反应，一方面引发移植物抗宿主病造成严重的安全性问题，另一方面导致异体CAR-T被迅速清除影响疗效持久性。这些免疫排斥问题能够通过基因编辑技术得到解决，随着 TALEN、CRISPR等技术的发展和成熟，敲除免疫识别相关基因以避免免疫排斥发生得到验证，多款异体CAR-T产品已经进入临床阶段。 异体CAR-T疗效和安全性已获验证。近期，海外及国内多家细胞治疗公司公布了异体CAR-T积极的临床试验数据。移植物抗宿主疾病在目前公布的所有异体CAR-T临床试验中均未发生，异体CAR-T的关键安全性问题得到解决。 CAR-T共有的安全性问题CRS、神经毒性和感染在异体CAR-T中的发生率与自体CAR-T接近。疗效方面，当前公布的多款CD19异体CAR-T响应率接近甚至高于自体CAR-T，部分产品如CB-010和PBCAR0191的ORR达到100%，疗效的持久性仍需观察。随着研究深入，未来更多异体CAR-T的改造方式有望进一步提升疗效。 投资建议：我们预计异体CD19CAR-T的市场规模接近58亿美元。真实世界中自体CD19CAR-T产品临床使用有限，生产制备不合格、病情进展迅速、无法负担自体CAR-T以及自体CAR-T治疗后进展的患者是异体CAR-T潜在 的适用人群，市场潜力巨大。海外已有两款异体CD19CAR-T产品CTX110和ALLO-501A启动关键临床试验，数据将有望用于支持产品上市审评，异体CAR-T已渐行渐近。国内药企也正在积极布局，北恒生物CTA101IND已获批，亘喜生物和方德门达初步数据优异，科济生物CT0590正在开展IIT临床国内药企与海外药企研发进度接近，有望参与甚至引领领域发展。 风险提示：临床研发进度不及预期，商业化进度不及预期，监管政策变动风险，专利与知识产权风险。 投资主题 报告亮点 本篇报告分析了异体CAR-T疗法的优势和发展前景、关键的技术挑战及对应的解决方案，对国内外领先的异体CAR-T产品的进度和最新数据进行了详尽的梳理，总结分析了不同异体CAR-T产品的设计策略、安全性和疗效特点。基于异体CAR-T适用人群预测了异体CAR-T产品的市场规模，整理了全球开发异体CAR-T的细胞治疗公司及代表产品。提供了较为全面、细致的异体CAR-T领域研发全景图。 投资逻辑 随着越来越多的自体CAR-T产品获批上市，其突出的疗效已经获得验证，然而生产困难和价格昂贵限制了大规模临床应用。异体CAR-T能够预先进行批量生产，解决自体CAR-T临床应用中的主要问题，是未来研发的重要方向。基因编辑技术的成熟和发展解决了异体CAR-T关键的免疫排斥问题，海内外多款异体CAR-T产品已经进入临床阶段，并公布初步积极数据，安全性良好，响应率接近自体CAR-T，可行性得到验证。 我们预计异体CD19CAR-T的市场规模接近58亿美元，有望用于自体CAR-T产品不可及或治疗后复发的患者，市场潜力巨大。目前海外已有产品进入关键临床阶段，国内也有产品获批临床，异体CAR-T渐行渐近。国内药企与海外药企研发进度接近，有望参与甚至引领领域发展，看好异体CAR-T领域投资机会。 目录 一、异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点6 二、异体CAR-T的研发关键是解决免疫排斥问题8 三、异体CAR-T陆续公布积极的临床数据10 （一）AllogeneTherapeutics：首款异体CAR-T进入临床II期10 1、ALLO-501&501A：治疗LBCL疗效接近自体CAR-T10 2、ALLO-715：首个靶向BCMA的异体CAR-T11 3、后续管线布局增强型CAR-T及实体瘤领域12 （二）PrecisionBioSciences：ARCUS技术开发基因与细胞疗法13 （三）CRISPR：CRISPR/Cas9技术改造异体CAR-T得到验证14 1、CTX110：进度领先全球的异体CD19CAR-T15 2、CTX130：首个靶向CD70的异体CAR-T16 （四）CaribouBiosciences：增强性修饰有望进一步提升疗效17 （🖂）亘喜生物：双靶向实现异体CAR-T18 1、GC502：CD19/CD7双靶向异体CAR-T19 2、GC027：靶向CD7异体CAR-T20 （六）北恒生物：国内首款IND获批的异体CAR-T21 （七）科济药业：THANK-uCART避免NK细胞清除22 （八）方德门达：非基因编辑的异体CAR-T平台22 四、异体CAR-T安全性和疗效已获验证23 1、GvHD问题得到解决，异体CAR-T安全性良好23 2、异体CAR-T响应率接近自体CAR-T24 �、投资建议25 六、风险提示28 图表目录 图表12020-2022美国CAR-T疗法临床使用数量6 图表2美国细胞治疗中心分布6 图表3社区肿瘤学家转诊患者的阻碍7 图表4治疗中心的肿瘤学家使用CAR-T疗法的阻碍7 图表5自体和异体CAR-T治疗流程对比7 图表6自体和异体CAR-T特点对比7 图表72020-2022不同来源的细胞治疗管线数量及所处研发阶段8 图表8TCR介导的免疫排斥反应及解决方案9 图表9NK细胞介导的免疫排斥反应及解决方案9 图表10代表性异体CAR-T公司开发策略9 图表11Allogene异体CAR-T设计方案10 图表12AllogeneTherapeutics在研产品管线10 图表13ALPHA和ALPHA2有效性数据11 图表14ALPHA和ALPHA2中LBCL患者疗效数据11 图表15ALLO-715与同靶点自体CAR-T疗效和安全性数据对比12 图表16TurboCAR™平台设计方案13 图表17ALLO-316设计方案13 图表18ARCUS技术作用原理13 图表19PrecisionBioSciences在研产品管线13 图表20PBCAR0191临床计划14 图表21PBCAR0191的临床I期试验患者基线14 图表22PBCAR0191的临床I期试验疗效数据14 图表23PBCAR0191的临床I期试验安全性数据14 图表24CRISPR的异体CAR-T平台设计方案15 图表25CRISPRTherapeutics的细胞治疗产品管线15 图表26CARBON临床试验有效性数据16 图表27CARBONDL2+剂量组中患者疗效数据16 图表28CD70在恶性肿瘤细胞中的作用16 图表29CTX130设计方案16 图表30COBALTTM-LYM临床试验有效性数据17 图表31COBALTTM-LYM临床试验患者疗效数据17 图表32CaribouBiosciences在研产品管线17 图表33CB-010的设计方案17 图表34ANTLER临床试验有效性数据18 图表35ANTLER临床试验安全性数据18 图表36亘喜生物在研产品管线19 图表37TruUCAR技术平台设计方案19 图表38GC502疗效数据20 图表39GC502安全性数据20 图表40GC027疗效数据20 图表41GC027安全性数据20 图表42北恒生物在研产品管线21 图表43CTA101疗效数据22 图表44科济药业在研产品管线22 图表45THANK-uCAR设计方案22 图表46ThisCART平台设计原理23 图表47ThisCART19A疗效数据23 图表48自体和异体CD19CAR-T清淋方案对比24 图表49自体与异体CAR-T安全性数据对比24 图表50自体与异体CAR-T响应率数据对比25 图表51异体CD19CAR-T潜在市场规模预测25 图表52异体CAR-T公司及管线梳理26 一、异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）通过对T细胞进行基因修饰，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。目前，已有8款CAR-T药物陆续获批上市，其中6款药物靶向CD19，2款药物靶向BCMA，全部为自体CAR-T产品。自体CAR-T不是常规意义上的药品，而是一种个性化治疗技术，需要病人自身的T细胞在体外转导-扩增-回输，存在生产难度大、成本高、患者等待时间长等问题，限制了大规模的临床使用。 对IQVIA的医疗和处方数据库的分析结果显示，2021年CAR-T细胞疗法的施用情况和2020年下半年接近，上升态势和不断获批的新CAR-T产品及扩展的适应症并不完全匹配。 在美国，多数细胞治疗中心集中在东海岸和西海岸。这种分布不均的情况导致地理距离成为细胞疗法转诊的主要障碍。 图表12020-2022美国CAR-T疗法临床使用数量图表2美国细胞治疗中心分布 资料来源：AnaRosaSaez-Ibañezetal.,Landscapeofcancercelltherapies:trendsandreal-worlddata 资料来源：AnaRosaSaez-Ibañezetal.,Landscapeofcancercelltherapies:trendsandreal-worlddata 为了了解CAR-T疗法在现实中临床使用的主要阻碍，IQVIA在CAR-T细胞监测调查中收集了社区肿瘤学家(n=100)和CAR-T细胞专业中心的肿瘤学家(n=50)关于患者治疗选择、转诊决定和细胞疗法的看法。 在社区肿瘤学家中的调研结果显示，阻碍将患者转诊到细胞治疗中心的三大原因包括患者的健康状况（44%）、患者的治疗成本（37%）和患者就诊的地理距离（32%）。而细胞治疗中心的肿瘤学家则认为，成本是让肿瘤患者接受细胞疗法治疗的主要障碍 （65%），其次是患者是否适用（63%）以及疾病发生进展（54%）。 图表3社区肿瘤学家转诊患者的阻碍图表4治疗中心的肿瘤学家使用CAR-T疗法的阻碍 资料来源：AnaRosaSaez-Ibañezetal.,Landscapeofcancercelltherapies:trendsandreal-worlddata，华创证券 资料来源：AnaRosaSaez-Ibañezetal.,Landscapeofcan