NASH疾病科普及在研重点药物介绍：一、本周聚焦

一、本周聚焦——NASH疾病科普及在研重点药物介绍 9月22日，正大天晴与Inventiva（IVA）签署协议，将获得治疗非酒精性脂肪性肝炎治疗药物lanifibranor在大中华区的独家许可权益，交易包括首付款1200万美元、临床和商业化里程碑以及销售净额的分层提成。据统计，全球范围普通成年人非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH。 本周，我们对NASH发病机制、药物市场进行全面介绍，并尤其对国内外重点在研药物企业进行解析介绍。 NASH发病机制复杂，临床研究推进挑战重重：NASH是NAFLD的严重类型，其发病机制复杂，早期研究认为其与“两次打击”学说密切相关。随着临床和基础研究的深入，研究者发现NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性，导致NASH新药临床试验存在较大的难度。 百亿美元蓝海市场虚席以待，临床需求仍待解决：全球非酒精性脂肪肝患者数量呈快速持续增长趋势，我国非酒精性脂肪肝病患病人数同样呈上升趋势。弗若斯特沙利文预测2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元，但目前治疗手段寥寥，有着巨大未满足临床需要，百亿蓝海市场仍虚席以待。 NASH海外重点种子选手：Inventiva、Akero、Madrigal积极进展。尽管面临多重困难，仍有多家企业布局NASH治疗领域，重要临床数据为市场注入信心。 【Inventiva】合作中国生物制药，口服Lanifibranor有望填补市场空白； 【Akero】安进授权+辉瑞注资，Efruxifermin征战NASH市场； 【Madrigal】Resmetirom临床III期数据积极，NASH差异化竞争打响。 国内NASH领域浪潮迭起，歌礼、众生等争相布局： 【歌礼制药】构建完备NASH研发网络，ASC40和ASC41进入Ⅱ期临床； 【众生睿创】国内首个NASH临床试验获批首创新药ZSP1601顺利推进； 【拓臻生物】NASH领域FXR、THR-β多点布局； 【正大天晴】自研+合作长期聚焦肝病领域创新。 除此之外，东阳光药的HEC-96719（Ⅱ期）、微芯生物的西格列他钠（Ⅱ期）、石药集团的SYHA1805（Ⅰ期）、广生堂的GST-HG151（Ⅰ期）等也在开展研究。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为康弘药业、迪哲医药-U、泽璟制药-U、罗欣药业、丽珠集团。后5的为键凯科技、华东医药、科兴制药、众生药业、百济神州-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为绿叶制药、复旦张江、三生制药、和誉-B、开拓药业-B。后5的为嘉和生物-B、诺诚健华-B、腾盛博药-B、基石药业-B、荣昌生物-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——NASH疾病科普及在研重点药物介绍 9月22日，中国生物制药发布公告，公司下属企业正大天晴与法国生物科技公司Inventiva（IVA）签署协议，将获得治疗非酒精性脂肪性肝炎治疗药物lanifibranor在大中华区的独家许可权益，交易包括首付款1200万美元，临床及注册里程碑最高不超过4000万美元，以及商业化里程碑和销售净额的分层提成。 据统计，全球范围普通成年人非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH，10年后肝硬化的发病率达15%-20%。但目前为止，全球用于NASH领域的治疗手段依旧寥寥。多年来，海内外药企也不断对该领域进行着研究探索。NASH治疗领域再起波澜，本周，我们对NASH发病机制、药物市场进行全面介绍，并着重对国内外重点在研药物企业进行解析介绍。 1.1NASH发病机制复杂，临床研究推进挑战重重 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的严重类型，目前全球仍有巨大未满足临床需求。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精以外的其他肝损伤因素导致的肝脏脂肪性病变，其发病率与生活方式和饮食习惯等有着密切的联系。NAFLD以弥漫性脂肪浸润为特征，包括肝脏的单纯性脂肪变性（无炎症脂肪沉积）、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化等，疾病进展后期有引起肝硬化、肝脏衰竭甚至肝癌的可能性。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。尽管根据德意志银行预测，全球成人NASH发病率高达2%-12%，但目前该疾病几乎无药可治，有着巨大的未满足临床需要，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。 图表1：NAFLD的病理谱 NAFLD发病机制复杂，早期研究认为其与“两次打击”学说密切相关。NAFLD的发病机制复杂，早期NAFLD的发病机制普遍认为与“两次打击”学说相关：1）“第一次打击”主要涉及脂质代谢紊乱，表现为肝实质细胞中以脂滴的形式积聚过多的三酰甘油和胆固醇等引起肝脂肪变性。第一次打击会增加肝脏对“第二次打击”造成损伤的易感性，产生胰岛素抵抗。2）“第二次打击”主要是指随着脂肪变性所产生的内质网应激、氧化应激、线粒体功能障碍等导致的肝细胞损伤和大量炎症因子的分泌，从而进一步恶化为NASH、肝纤维化、肝硬化等。 “三次打击”及“多次打击”假说开始引发关注，多种风险环节与因素被纳入非酒精性脂肪肝炎进展过程研究。近期“三次打击”假说与“多次打击”假说也开始逐渐引起了关注，肠源性细菌毒素、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、脂质过氧化和内质网应激等多种因素平行交织、相互促进，造成NASH疾病进展。除此之外，非酒精性脂肪肝炎进展过程也有多个风险环节和因素，包括胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、内质网应激、脂肪酸、肠道菌群和饮食结构等，多种因素均可影响NAFLD的发病过程。 图表2：NAFLD/NASH药物治疗的作用机制 随着临床和基础研究的深入，研究者发现NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。基于这些理论，当前NASH药物研发可以简单地分为三类：1）代谢调控；2）抗炎；3）抗纤维化；从生物学的角度来看，NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织，互为因果，靶向其中的一个通路或靶点，有时在起到治疗作用同时难免带来副作用，有时却不足以产生疗效。目前全球针对脂肪肝炎的药物试验已有800多项，从靶点来看，目前较为热门的靶点包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。 图表3：NASH药物的作用靶点 图表4：NASH主要治疗靶点代表性研发进展 NASH的异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性，导致NASH新药临床试验存在较大的难度。尽管NASH新药试验众多，针对不同机制的作用靶点，但是新药临床试验失败的比例较高。NASH的异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性等因素导致临床设计与实施面临着巨大的挑战。 异质性：NASH的异质性主要包括BMI和体质量、年龄和性别、代谢因素、遗传因素和表观遗传学等因素。1）瘦型NASH与通常的NASH可能存在不一样的病理生理机制。在非肥胖的美国人和白种人中，瘦型NASH占10%~20%。瘦型NASH的代谢综合征特点较轻，但与健康人相比，代谢异常的发生率更高，发展为严重肝脏疾病的风险更高，病理学上气球样变、炎症和纤维化程度更严重，全因死亡率更高。现有的NASH新药临床试验入选标准或局限于肥胖人群，或体质量范围过大； 缺少对试验结果中体质量/BMI的分层分析。2）NASH与2型糖尿病的关系非常密切，均有胰岛素抵抗等共同的病理生理改变。很多改善胰岛素抵抗的药物可能对NASH存在疗效，目前新型降糖药物也在积极开发NASH的治疗适应证并开展临床试验。有研究显示，2型糖尿病患者NAFLD的比例是一般人群的2倍，在2型糖尿病患者中病理诊断的NASH发生率高达60%以上，肝纤维化达40%以上。 混杂因素：随着代谢危险因素的数量增加，NASH的发生率也随之增加。以是否肥胖和是否存在代谢异常将人群分为4组，分别为代谢正常+非肥胖组、代谢正常+肥胖组、代谢异常+非肥胖组、代谢异常+肥胖组。其中代谢异常组人群的NAFLD病理活动度评分显著增高，NASH的比例显著高于代谢正常组(P＜0.0001)。各种混杂因素均可能影响NASH新药试验结果，对混杂因素的控制，对入排标准进行科学、严格的限定，或者增加分层分析等统计学考量可能解决这一问题。 可量化的评价指标：目前NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是病理诊断仍存在"诊断一致性"的问题，即不同的病理学家对于同一份病理标本的诊断结果可能不一致。因此，即使应用了目前公认的金标准对肝活检病理进行NASH分级评估，其可靠性仍可能欠佳，并且这种可靠性的缺乏可能会导致纳入不符合NASH研究入选标准的患者、对不同程度纤维化的错误分组以及错误或不当地评价治疗效果，从而影响NASH研究的入选、分组和疗效评价。近年来，MRI质子密度脂肪分数(PDFF)技术的应用范围逐渐扩大。通过PDFF技术进行NASH评价的阅片人内部的一致性较好，但PDFF目前尚不能代替病理作为NASH的诊断金标准。 除此之外，NASH新药临床试验失败的原因可能包括众多因素：1）早期临床试验概念性的证据不足；2）膨胀效应量以及次要终点无法证明疗效导致2期临床试验失败率较高；3）从2期到3期，患者群体发生变化；4）安慰剂效应对研究终点的影响；5）疾病分期为晚期(肝硬化)时，病理生理过程复杂，无法通过抗纤维化的单独治疗控制疾病进展；6）酒精摄入和代谢状态改变对试验存在干扰等。综上多种因素导致了NASH在实际临床设计与实施中存在种种困难与挑战，目前在研大多是NASH临床试验仍以单一治疗为主，但是针对不同致病途径的不同药物的联合治疗可能更具有治疗潜力。 尽管面临机制复杂、临床设计困难多重问题，NASH治疗药物领域研发依旧火热。自1980年被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了几十年，目前全球有超200个处于活跃状态的NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发及