合成生物专家交流纪要–20220904

KeyTakeaways：合成生物的DBTL循环围绕合成途径设计（AI辅助）+途径创建（酶催化/底盘细胞）+优化（调整通路/性能优化），从菌株设计+产业化放大都离不开DBTL循环菌株设计+实验室测试阶段花费较为可控，产业化放大工艺需经实验室10L发酵罐-中试吨级发酵罐-产业百吨级发酵罐，费用较高（约1：10）商业化平台储备的开源数据库及核心元件组模等壁垒对于现阶段开发的短路径产品化应用意义并不大，远期对于复杂产品开发具备更多价值国内专利保护开始有意识去做，自然菌种靠基因测序保护几个关键点，突变后的菌种保护有利的关键点，也会使用条形码扩大保护范围，关键核心还是看企业不断优化菌种和工艺的能力合成生物法跟化学法相比更加节能减排、反应温和降低能耗、绿色环保可持续是推动整个产业的重要抓手，但现阶段还是要解决产品商业化落地的降本增效的经济效应Q：合成生物学定义？ A：狭义来说，微生物细胞工厂，广义来说，包括使能技术公司，上游DNA合成公司+中游测序和DNA合成酶公司+下游DNA测序技术公司，发酵公司主要承接和落地产业化，是非常关键的一环Q：上游DBTL循环的限速步骤和下游发酵的衔接难度？ A：大部分发酵由糖类为底物出发，第一步合成途径设计，计算机辅助技术设计综合自然+非自然步骤的合成途径，第二步创建合成途径，每个反应对应一个催化酶，多个酶的多个基因写成DNA（DNA合成+组装）并插入底盘细胞的基因组中，第三步合成途径的优化，一方面自然界中筛选高效的催化酶，一方面调整调控通路，一方面细胞性能优化（中心代谢途径、二级代谢途径的复杂网络的优化，把大部分的能量和碳源集中到目标代谢途径上）。 以L-丙氨酸为例，开发过程相对比较快，首先在菌种中挑出竞争途径，将所有碳源和能量集中到这条途径，然后驯化底盘细胞用了2年，拿到第一代理想菌种，最后经过几个DBTL循环，1年后拿到了可产业化的菌种，开发发酵放大的工艺，实验室10L发酵罐，中试吨级发酵罐，产业百吨级发酵罐。 实验室的优化成本不高，产业化的成本更高，高校难以承接产业化的投入，因此更多选择对外授权的方式，或者成立公司、吸引VC资金的方式进行产业化落地Q：商业化的数据库的KNOW-HOW，对DBTL循环的作用？ 开源数据库是否能满足目前上游开发需求？ A：现在开发的产品成功路径都很短，L-丙氨酸的潜力很大，当时市场不大，把成本做低，要靠转化率生产速率提高，这样产量很高，催化途径加强的话，成本做低可能性就越低。 丁二酸、戊二胺路径都很短。 商业化的数据库有啥帮助现在还不太能看的很清楚。 圣地亚哥的公司以行程自动化的软件起家，烷烃类涉及了一个自然界没有的途径获得，这些数据库在学术上很重要。国内有个教授专业的开发工具，开发费用比较低。 Q：细胞开发流程的专利保护？ A：专利保护现在比较好，自然形成的菌种专利去保护，只能说基因组测序后保护几个关键点，突变是有利的就可以去保护几个专利，在氨基酸方面有很多安利，味之素针对国内的专利侵权发起了大量法律诉讼。 把国内的菌株偷出来，反向测序，跟他们专利保护有冲突就去告国内的企业。当时这种现象很严重。 理性设计+自然突变的点，去用专利去保护很容易。 第二代的保护，我们做的品种中做了一些所谓的条形码，就是一段特殊的序列当时没有用，如果当时别人也生产了这个产品，我们就可以用这个测序去找这个条形码，日本也用这种方法。 菌种的专利保护目前相对容易保护也做的很好，保护年限也就20年。到期后，专利就失效。 目前1.3丙二醇第一批专利就已经过期了，国内很多企业也开始做1.3丙二醇，在这个基础上国内企业就会做的特别好，去优化它的路径。如果保证一个产品始终保持统治地位，压力还是很大的。 必须不停的去优化菌种的性能，同时去申请专利，这样才能保证产品优势。 上市成功的市占率80-90%，唯一不停的就是去优化菌种，还就是去保护工艺的专利。Q：合成生物节能减排的对于目前产业的优化数据？A：化工行业对于二氧化碳和其他污染物的排放，过程都是高温高压对于能量的需求非常大。丁二酸为例子，在发酵的过程不仅没有碳排放，而且还生产每一摩尔中固定一个碳。 为了高效反应是由碳酸氢钠提供的。 这个也在尝试去跟污染的钢厂和发电站合作，把排放的二氧化碳通入直接使用。这个是生物反应途径的巨大优势。 生物法丁二酸是37-39温度，对于化工产业的能耗降低。 环境友好的绿色产业模式，也是推动合成生物产业升级的重要推动力。 目前石化用的是石油，合成生物用的生物质资源，可再生的生物原料、废弃的木头、秸秆、淀粉或者人类不太能使用的低端淀粉木薯或者油类、蛋白质或畜牧业废弃的蛋白质，也是促进了合成生物的发展。 Q：一二级市场怎么看么看合成生物的发展落地？ A：国内华恒生物主要一个产品L-丙氨酸、凯赛生物也在做己二酸有3-4样产品进入中试近期可以大规模生产，最终产品是否可以取得成功，还需要市场因素检验是否可以盈利。 以目前这个产品去对比化工法产品，生物法已经达到了成本端。华恒的股票已经反应了这个比较好的趋势。 凯赛生物也是如此，最终还是药看落地的产品说话，目前布局还是可以的，但是下游还有哪些产品可以出来不太清楚。一级市场确实很热，可以上市的，要以有具体产品作为产品的公司潜力更大。 美国的Ginkgo、Amyris这样的平台公司，国内市场可能短期不太有公司上市，国内投了100亿可能有的，菌种研究能力都是藏在高校里面的，中科院各大院校、天津大学、江南大学，高校的研发产品往下游转已经满足了大部分需求，集合平台公司而言上市潜力就一般。 合成生物是全链条的，产品公司只是其中一环，上游还有酶催化、提供DNA合成、测序（较远），这些可以用板块框架去考虑。 最新的是体外合成生物学，细胞催化途径独立出来，体外用多酶的体系，所有反应都是酶催化的，中间的循环技术支持，国内上市还没有，也可以关注。 Q：生物基1.3丙二醇没有扩大的原因？ A：之前在杜邦生产，中国发酵占全世界70-80%以上，其他在欧美非放达国家，我感觉是成本没有降低下来。L-丙胺醇光学醇、手性醇，用化学法做出来的都没有生物合成效果好，因为是用酶催化，比化工精细很多。 所以PDO的纯度没有问题，杜邦没有扩大产能主要是因为成本。 杜邦的专利过期之后，要么买一揽子专利在国内生产，要么就是自己开发绕过核心专利。 华恒现在做的研发，数据要比杜邦公布的专利有所提高，主要是产量和产率；转化率已经达到最大值了，比杜邦的高不了多少。 Q：开发一个氨基酸的延展性有多强？ （分子式设计开发的平台化应用产物）A：从目前来看氨基酸去延申别的产物，没有太多别的优势。大宗化工品区别于其他的天然产物。 Q：法规对于食品添加剂领域的限制？A：国内研发应用技术相对比较成熟了，但是短期内还是看不到放开的趋势。这个是很可惜的地方。 Q6菌株主要高校提供，华恒的经验对于后面管线产业化有何帮助？ A华恒之前成功的产品是研究所转化的，很早也就成立了独立的单位，也不光和天津微生物研究所合作，还有和江南大学等多所高校都有合作。很多产品相对保密，也不能完全了解在研发有哪些管线布局，华恒是有自己的研发能力的。 研发产业链现在还是菌种重要，后面的放大产业化是一个工程思维，只要菌种研究出来是肯定可以放大的，需要花钱摸索去放大的条件。这个角度出发，上游的菌株是占绝对知识产权的核心地位，后面放大工艺涉及到的专利也有，也会去申请。 初创企业的问题是如何找到很好的优化途径让产品上市。 华恒一直在做优化改造菌株，有自己的IMD部门，华恒转化之后也有跟高校的MILESTONE合同。Q7开发一个氨基酸的延展性有多强？A：从目前来看氨基酸去延申别的产物，没有太多别的优势。 大宗化工品区别于其他的天然产物。