创新药周报：砥砺前行，恒瑞医药在研管线全面梳理

本周聚焦：恒瑞医药临床研发管线梳理更新 2022年8月19日，恒瑞医药发布2022年中报。2022上半年公司研发投入为29.09亿元，同比增加12.74%，占比营收28.44%，创历史新高。公司在2022年中报中详细披露了目前处于临床研究阶段的产品管线共计161项，包含抗肿瘤管线77项、代谢病11项、心血管9项、疼痛管理10项、免疫炎症20项、抗感染6项、眼科2项及其他8项，海外临床管线18项。通过对其161项披露临床管线的全面梳理，我们预计： 1）新药获批方面，林普利司片（PI3Kδ）、抗肿瘤产品SHR-1316（PD-L1单抗）、抗真菌感染产品SHR8008（CYP51酶抑制剂）、糖尿病用药瑞格列汀（DPP-IV抑制剂）已提交上市申请，有望于2022年内上市；糖尿病复方制剂HRS20033（SGLT2/二甲双胍）、镇痛药SHR8554（MOR）有望于2023年上市； 2）适应症拓展方面，甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗已提交sNDA，2022年有望获批； 3）新产品上市申请方面，SHR8058 (NOV03)用于干眼症III期已达终点，SHR0410用于术后镇痛III期临床试验完成，年内有望申请上市；SHR-1314（IL-17A）、SHR0302（JAK）、SHR1209（PCSK9）、SHR4640（URAT1）有望于2023年申请上市； 4） 新适应症提交方面 ，达尔西利(CDK4/6)联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-乳腺癌、卡瑞利珠单抗联合放化疗用于食管癌、卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线HER2-晚期或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌已结束III期临床入组，马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌III期临床已达主要研究终点，有望申请新适应症上市； 5）国际化方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的国际多中心III期研究已启动美国FDA BLA/NDA递交前准备工作，有望在2022-2023年递交上市申请。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为康弘药业、艾力斯-U、键凯科技、迪 哲医药-U、华东医药。后5的为博瑞医药、泽璟制药-U、微芯生物、君实生物-U、海思科。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为康宁杰瑞制药-B、基石药业-B、加科思-B、康方生物-B、开拓药业-B。后5的为北海康成-B、荣昌生物-B、云顶新耀-B、复星医药、君实生物。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——恒瑞医药临床研发管线梳理更新 2022年8月19日，恒瑞医药发布2022年中报。2022上半年公司研发投入为29.09亿元，同比增加12.74%，占比营收28.44%，创历史新高。 图表1：恒瑞医药历年研发投入情况 公司在研创新药超过60种，国内外开展临床项目260多个，大多集中于抗肿瘤用药领域，覆盖激酶抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、肿瘤免疫、激素受体调控、DNA修复及表观遗传、支持治疗，多靶点全布局、积极挖掘组合序贯疗法；此外还全面覆盖自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病、呼吸疾病、血液疾病、神经系统疾病等领域。 公司已有11款创新药获批：艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼、硫培非格司亭、马来酸吡咯替尼、卡瑞利珠单抗、甲苯磺酸瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕乙醇胺、羟乙磺酸达尔西利、脯氨酸恒格列净和瑞维鲁胺。 图表2：公司已上市创新药产品 公司在2022年中报中详细披露了目前处于临床研究阶段的产品管线共计161项，包含抗肿瘤管线77项、代谢病11项、心血管9项、疼痛管理10项、免疫炎症20项、抗感染6项、眼科2项及其他8项，海外临床管线18项。 我们预计： 1）新药获批方面，林普利司片（PI3Kδ）、抗肿瘤产品SHR-1316（PD-L1单抗）、抗真菌感染产品SHR8008（CYP51酶抑制剂）、瑞格列汀（DPP-IV抑制剂）已提交上市申请，有望于2022年内上市；糖尿病复方制剂HRS20033（SGLT2/二甲双胍）、镇痛药SHR8554（MOR）有望于2023年上市； 2）适应症拓展方面，甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗已提交sNDA，2022年有望获批； 3）新产品上市申请方面，SHR8058 (NOV03)用于干眼症III期研究已达终点，SHR0410用于术后镇痛III期临床试验完成，2022下半年有望申请上市；SHR-1314（IL-17A）、SHR0302（JAK）、SHR1209（PCSK9）、SHR4640（URAT1）有望于2023年申请上市； 4）新适应症提交方面，达尔西利(CDK4/6)联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-乳腺癌、卡瑞利珠单抗联合放化疗用于食管癌、卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线HER2阴性晚期或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌已结束III期临床入组，马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌III期临床已达主要研究终点，有望申请新适应症上市； 5）国际化方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的国际多中心III期研究已启动美国FDA BLA/NDA递交前准备工作，有望在2022-2023年递交上市申请。 图表3：恒瑞医药创新产品管线 1.1抗肿瘤产品 在抗肿瘤领域，从布局产品看，6种产品已实现上市（卡瑞利珠单抗、马来酸吡咯替尼、甲磺酸阿帕替尼、氟唑帕利、羟乙磺酸达尔西利、瑞维鲁胺），对比年报增加1种（瑞维鲁胺，AR抑制剂）；新增1项适应症拓展，马来酸吡咯替尼用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗。 目前26种产品处于临床研究阶段，其中3种为年报后新增品种；早期临床阶段在研产品以ADC类分子数目最多，共计5款，进展最快的SHR-A1811（HER2）处于3期临床研究阶段。 从启动临床研究看，抗肿瘤相关项目共计77项，其中2项处于(s)NDA阶段，27项处于III期临床，21项处于II期临床，27项处于I期临床。 处于(s)NDA阶段的2项中，其中1项为年报后新增提交： 卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗，该申请基于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）数据。 目前SHR-1210-Ⅲ-310研究已由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期。详细研究结果已向欧洲肿瘤内科学会(ESMO)投稿。 此外，吡咯替尼、达尔西利针对乳腺癌治疗获得积极推进： 马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究（HR-BLTN-III-MBC-C）在开展方案预设的期中分析时，由独立数据监查委员会（IDMC）判定主要研究终点——无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效标准。公司将向NMPA递交上市前沟通交流申请。 试验设计：2019年4月启动，按照1:1随机入组，共入组590例受试者。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括独立影像评估委员会(IRC)评估的PFS、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、客观缓解持续时间（DOR）和安全性。 达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-晚期乳腺癌的III期临床研究成果将于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以口头报告形式发布。 图表4：恒瑞医药抗肿瘤临床在研管线（注：红色加粗项目为对比年报披露新增管线，蓝色加粗项目为对比年报披露过有推进管线） 进入III期的项目多为联合给药策略，有利于拓宽产品应用空间，形成横向协同；重视一线适应症、辅助新辅助疗法布局，潜在市场空间广阔。 27项已披露III期临床项目中，1项为2021年年报后新增；1项存量III期临床研究在2022年上半年实现完成受试者招募，1项研究开始受试者招募，1项新增研究已开始受试者招募。 图表5：抗肿瘤III期临床管线（注：红色字体为年报以来状态更新） 图表6：年报后新增抗肿瘤III期临床管线 据insight数据库统计，恒瑞医药抗肿瘤领域处于早期临床研发阶段的产品共19个，其中以ADC产品数量最多： 图表7：恒瑞医药在研早期临床阶段抗肿瘤产品 1.2代谢、心血管、疼痛管理产品 代谢、心血管及疼痛管理领域，20种产品处于临床及以上阶段，对比年报新增3种。 从启动临床研究看，相关项目共计30项，其中5项处于(s)NDA阶段，8项处于III期临床，9项处于II期临床，8项处于I期临床。 处于(s)NDA阶段的5项中，其中2项为年报后新增提交：SHR8554：用于腹部手术后中重度疼痛治疗； HR20033：用于2型糖尿病成人患者治疗。 SHR8554注射液：公司自主研发1类新药，靶向μ阿片受体（MOR）小分子药物，适用于镇痛治疗。与经典的MOR激动剂相比，产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。用于腹部手术后镇痛的有效性和安全性III期临床试验（SHR8554-301）主要研究终点结果已达到方案预设的优效标准。 试验设计：共入组528例受试者，手术结束后的4小时内任意时刻静息状态下疼痛评分≥4分的受试者按照1:1:1:1随机进入SHR8554注射液0.75mg组、SHR8554注射液1.0mg组、吗啡组或安慰剂组接受治疗。主要疗效指标是开始输注负荷剂量试验用药品后24小时内静息状态疼痛强度差异的时间加权和（SPID24），次要疗效指标包括不同时间点的疼痛强度差异时间加权和（SPID）、疼痛缓解评分时间加权和（TOTPAR）、补救镇痛药物的累积使用量、补救镇痛次数、镇痛满意度评分和安全性等。 试验结论：SHR-8554注射液能够有效治疗腹部手术后中重度疼痛，显著提高受试者对镇痛治