创新药周报：潜龙在渊，恒瑞医药临床研发管线全面梳理更新

本周聚焦：恒瑞医药临床研发管线梳理更新 2022年4月22日，恒瑞医药发布2021年度报告。公司逐年加大研发投入力度，2021年超过62亿元，占比营收23.95%，创历史新高。公司在本次年报中详细披露了目前处于临床研究阶段的产品管线共计162项，包含抗肿瘤管线82项、代谢病9项、心血管7项、疼痛管理9项、免疫炎症14项、抗感染6项、眼科2项及其他14项，海外临床管线19项。通过对其162项披露临床管线的全面梳理，我们预计： 1）新药获批方面，糖尿病治疗药物瑞格列汀(DPP-IV抑制剂)、抗肿瘤产品SHR3680（AR拮抗剂）、林普利司片（PI3Kδ）、抗肿瘤产品SHR-1316（PD-L1单抗）已提交上市申请，有望于2022年内上市；抗真菌感染产品SHR8008（CYP51酶抑制剂）有望于2023年上市； 2）适应症拓展方面，吡咯替尼(HER1/2/4)联合曲妥珠单抗&多西他赛用于HER+乳腺癌新辅助治疗、甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静已提交sNDA，2022年有望获批； 3）新产品上市申请方面，SHR8058 (NOV03)用于干眼症III期已达终点，SHR8554、SHR0410用于术后镇痛III期临床入组完毕，2022有望申请上市； 4）新适应症提交方面， 达尔西利(CDK4/6)联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-乳腺癌、卡瑞利珠单抗（PD-1）联合阿帕替尼（VEGFR抑制剂）肝癌一线疗法、联合放化疗用于食管癌、联合吡咯替尼用于HER2+乳腺癌延长辅助治疗已结束III期入组，有望读出数据、申请新适应症上市； 5）国际化方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的国际多中心III期研究已启动美国FDA BLA/NDA递交前准备工作，完成与FDA多轮沟通，将在2022年递交上市申请。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为信立泰、丽珠集团、百奥泰-U、科伦药业、凯因科技。后5的为舒泰神、科兴制药、复星医药、前沿生物-U、罗欣药业。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为和铂医药-B、圣诺医药-B、君实生物、丽珠医药、乐普生物-B。后5的为德琪医药-B、腾盛博药-B、云顶新耀-B、开拓药业、三生制药。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——恒瑞医药临床研发管线梳理更新 2022年4月22日，恒瑞医药发布2021年度报告。公司逐年加大研发投入力度，2021年超过62亿元，占比营收23.95%，创历史新高。 图表1：恒瑞医药历年研发投入情况 公司在本次年报中详细披露了目前处于临床研究阶段的产品管线共计162项，包含抗肿瘤管线82项、代谢病9项、心血管7项、疼痛管理9项、免疫炎症14项、抗感染6项、眼科2项及其他14项，海外临床管线19项。 目前公司已有10款创新药获批：艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼、硫培非格司亭、马来酸吡咯替尼、卡瑞利珠单抗、甲苯磺酸瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕乙醇胺、羟乙磺酸达尔西利和脯氨酸恒格列净。 我们预计： 1）新药获批方面，糖尿病治疗药物瑞格列汀(DPP-IV抑制剂)、抗肿瘤产品SHR3680（AR拮抗剂）、林普利司片（PI3Kδ）、抗肿瘤产品SHR-1316（PD-L1单抗）已提交上市申请，有望于2022年内上市；抗真菌感染产品SHR8008（CYP51酶抑制剂）有望于2023年上市； 2）适应症拓展方面，吡咯替尼(HER1/2/4)联合曲妥珠单抗&多西他赛用于HER+乳腺癌新辅助治疗、甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静已提交sNDA，2022年有望获批； 3）新产品上市申请方面，SHR8058 (NOV03)用于干眼症III期已达终点，SHR8554、SHR0410用于术后镇痛III期临床入组完毕，2022有望申请上市； 4）新适应症提交方面，达尔西利(CDK4/6)联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-乳腺癌、卡瑞利珠单抗（PD-1）联合阿帕替尼（VEGFR抑制剂）肝癌一线疗法、联合放化疗用于食管癌、联合吡咯替尼用于HER2+乳腺癌延长辅助治疗已结束III期入组，有望读出数据、申请新适应症上市； 5）国际化方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的国际多中心III期研究已启动美国FDA BLA/NDA递交前准备工作，完成与FDA多轮沟通，将在2022年递交上市申请。 图表2：恒瑞医药创新产品管线 1.1抗肿瘤产品 在抗肿瘤产品领域，5种产品已实现上市（卡瑞利珠单抗、马来酸吡咯替尼、甲磺酸阿帕替尼、氟唑帕利、羟乙磺酸达尔西利），对比中报增加1种（羟乙磺酸达尔西利，CDK4/6）； 29种产品处于临床研究阶段，对比中报增加13种；早期临床阶段在研产品以ADC类分子数目最多，进展最快的SHR-A1811（HER2）已处于2期临床研究阶段。 处于NDA阶段的项目为3项，其中2项为中报后提交： SHR-1316（PD-L1）联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌，申请基于SHR-1316（阿得贝利单抗注射液）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究（SHR-1316-III-301，CAPSTONE-1）主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。 试验设计：共入组462例受试者，按照1:1随机入组，分别接受SHR-1316注射液（n=230）或安慰剂（n=232）联合依托泊苷和卡铂，每3周给药1次，完成4-6个周期联合治疗后，进入SHR-1316注射液或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。主要终点是总生存期(OS)。 试验结果：中位随访时间13.5个月时，1）阿得贝利单抗组OS显著延长，中位OS为15.3个月，安慰剂组为12.8个月；2）12个月时，阿得贝利单抗组与安慰剂组的OS率分别为62.9%和52.0%，24个月时分别为31.3%和17.2%；3）在疾病无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)和响应持续时间(DoR)方面，阿得贝利单抗组都优于安慰剂组。 图表3：CAPSTONE-1Ⅲ期试验中位OS数据 SHR3680（AR）联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），并被纳入优先审评品种。申请基于SHR3680联合雄激素剥夺疗法（ADT）对比标准治疗联合ADT治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的多中心、随机、对照III期临床研究（SHR-3680-III-HSPC），由独立数据监察委员会判定主要研究终点无影像学进展生存期的期中分析结果达到方案预设的优效标准。 试验设计：共入组654例受试者，按照1:1随机入组，研究的主要终点包括rPFS（基于独立评审委员会的评估）和总生存期（OS），次要终点包括rPFS（基于研究者的评估）、至前列腺特异抗原进展时间和安全性等。 试验结果：SHR3680的主要研究终点无影像学进展生存期（rPFS）的期中分析结果达到方案预设的优效标准，而且可显著降低高瘤负荷的mHSPC患者的疾病进展或死亡风险。 图表4：恒瑞医药抗肿瘤临床在研管线（注：红色加粗项目为对比中报披露新增管线，蓝色加粗项目为对比中报披露过有推进管线） 进入III期的项目多为联合给药策略，有利于拓宽产品应用空间，形成横向协同；重视一线适应症、辅助新辅助疗法布局，潜在市场空间广阔。 已披露抗肿瘤在研临床管线中，III期临床项目共计29项，其中7项为中报后新增；2项存量III期临床研究在2021年下半年以来实现完成受试者招募，1项存量研究、4项新启动研究开始受试者招募。 图表5：抗肿瘤III期临床管线（注：红色字体为中报以来状态更新） 图表6：中报后新增抗肿瘤III期临床管线 据insight数据库统计，恒瑞医药抗肿瘤领域处于早期临床研发阶段的产品共18个，其中以ADC产品数量最多： 图表7：恒瑞医药在研早期临床阶段抗肿瘤产品 1.2代谢、心血管、疼痛管理产品 代谢、心血管及疼痛管理领域，16种产品处于临床及以上阶段，对比中报新增5种；2021年下半年以来新增1个上市产品，恒格列净用于2型糖尿病；新增1项适应症拓展，甲苯磺酸瑞马唑仑用于全身麻醉。 处于NDA阶段的项目共有3项，2项来自瑞格列汀，为2020年已提交项目；1项为甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静。 图表8：恒瑞医药代谢、心血管、疼痛管理临床在研管线（注：红色加粗项目为对比中报披露新增管线，蓝色加粗项目为对比中报披露过有推进管线） 处于III期临床研究阶段的项目共9项，1项为中报处于II期阶段的项目推进；2021年下半年以来，3项III期临床研究项目完成受试者招募。 图表9：代谢、心血管、疼痛管理III期临床项目（注：红色字体为中报以来状态更新） 图表10：中报后新增代谢、心血管、疼痛管理IIII期临床管线 1.3免疫炎症产品 免疫炎症用药领域，5种产品处于临床及以上阶段，对比中报新增2种； 图表11：恒瑞医药免疫炎症临床在研管线（注：红色加粗项目为对比中报披露新增管线，蓝色加粗项目为对比中报披露过有推进管线） 处于III期临床研究阶段的项目共10项，对比中报增加2项，其中1项为中报处于II期阶段的项目推进；2021年下半年以来，3项存量、1项新增III期临床研究项目启动受试者招募。 图表12：免疫炎症III期临床项目（注：红色字体为中报以来状态更新） 图表13：中报后新增免疫炎症III期临床项目 1.4其他疾病领域产品 其他疾病用药领域，18种产品处于临床及以上阶段，对比中报新增5种； 处于NDA阶段的项目共1项，为中报后新增： SHR8008（CYP51）治疗急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC，霉菌性阴道炎），申请基于评价SHR8008胶囊治疗急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的有效性与安全性的随机、双盲双模拟、氟康唑平行对照、多中心III期临床研究（SHR8008-302）达到主要终点。 试验设计：全国25家中心参与，共入组322例急性外阴阴道假丝酵母菌病受试者。 主要研究终点是第28天访视时急性外阴阴道假丝酵母菌病发作痊愈（定义为急性外阴阴道假丝酵母菌病症状体征消失，同时真菌培养假丝酵母菌阴性）的受试者比例。 试验结果：SHR8008治疗急性VVC的疗效显著优于现有标准治疗药物氟康唑。 图表14：恒瑞医药其他领域临床在研管线（注：红色加粗项目为对比中报披露新增管线，蓝色加粗项目为对比中