创新药周报：CAR-T实体瘤领军企业，科济药业精耕新赛道

本周聚焦：科济药业 8月12日，我们发布科济药业首次覆盖报告《精耕细胞疗法全新赛道，实体瘤CAR-T产业龙头》，认为科济药业是全球实体瘤CAR-T领军企业，核心产品商业化前景广阔，管线具备全球化开发潜力，迭代技术平台为长期发展蓄力。 本周周报 ， 我们深入剖析科济药业实体瘤管线CT011(GPC3)与CT041(CLDN18.2)临床表现，点评CLDN18.2不同类型疗法，梳理国内CAR-T疗法竞争格局，并分析细胞疗法行业发展趋势。 CT011联合索拉菲尼长期治疗肝细胞癌保持完全缓解超过24个月。根据科济药业，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。 CT041用于CLDN18.2阳性消化道肿瘤治疗可产生高应答率和持续缓解，耐受性良好。 CLDN18.2新疗法中，双抗可增强T细胞杀伤效力、减少毒性；ADC、CAR-T疗法杀伤作用则更为直接。现有临床数据显示CAR-T疗法有望成为实体瘤末线颠覆性疗法，但高昂的价格是其应用主要障碍。 科济药业在实体瘤CAR-T方面率先布局，核心产品价值兑现可期；已建立成熟且不断革新的CAR-T技术平台、独立并具有规模效应的商业化产能，管线梯队储备丰富、层次合理。我们看好公司长期发展。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5百济神州-U、泽璟制药-U、迪哲医药-U、 恒瑞医药、贝达药业。后5的为南新制药、舒泰神、科兴制药、艾迪药业、三生国 健。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5荣昌生物-B、百济神州、信达生物、康方生物-B、金斯瑞生物科技。后5的为圣诺医药-B、开拓药业-B、德琪医药-B、三叶草生物-B、腾盛博药-B。 本周新发IPO概览：诺诚健华——A+H两地上市，肿瘤自免双线发展 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——科济药业 8月12日，我们发布科济药业首次覆盖报告《精耕细胞疗法全新赛道，实体瘤CAR-T产业龙头》，认为科济药业是全球实体瘤CAR-T领军企业，核心产品商业化前景广阔，管线具备全球化开发潜力，迭代技术平台为长期发展蓄力。 本周周报，我们深入剖析科济药业实体瘤管线CT011(GPC3)与CT041(CLDN18.2)临床表现，点评CLDN18.2不同类型疗法，梳理国内CAR-T疗法竞争格局，并分析细胞疗法行业发展趋势。 CT011联合索拉菲尼长期治疗肝细胞癌保持完全缓解超过24个月。根据科济药业，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。 CT041用于CLDN18.2阳性消化道肿瘤治疗可产生高应答率和持续缓解，耐受性良好。 CLDN18.2新疗法中，双抗可增强T细胞杀伤效力、减少毒性；ADC、CAR-T疗法杀伤作用则更为直接。现有临床数据显示CAR-T疗法有望成为实体瘤末线颠覆性疗法，但高昂的价格是其应用重要障碍。 科济药业在实体瘤CAR-T方面率先布局，核心产品价值兑现可期；已建立成熟且不断革新的CAR-T技术平台、独立并具有规模效应的商业化产能，管线梯队储备丰富、层次合理。我们看好公司长期发展。 CT011（GPC3）：肝细胞癌治疗后起之秀，实现首次完全缓解 CT011为潜在全球同类首创的GPC3靶向自体CAR-T产品，拟用于肝细胞癌（HCC）治疗，也是首个成功识别、验证和报告GPC作为CAR-T疗法的肿瘤相关抗原项目。CT011采用第二代CAR分子设计，相比一代CAR-T增加了共刺激信号，可进一步刺激CAR-T细胞在体内的活化，抗肿瘤效果提升。 近日，CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告已在《Frontiers in Immunology》杂志发表。 试验设计： 病人为一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁亚裔男性，2018年5月接受手术，2018年8月术后肝癌复发并出现肺转移，随后接受经动脉化疗栓塞治疗（TACE）处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移，但于2018年11月6日出现疾病进展，进而入组本临床试验。 入组后，患者接受了单采，用于GPC3 CAR-T细胞的制备。单采后7天，患者开始服用索拉非尼，每天两次，每次400毫克。患者接受了4个周期的GPC3 CAR-T细胞（CT011）治疗，每个周期分为两次输注。在接受CT011治疗的每个周期之前，进行清淋化疗预处理。共输注4 ×109 个GPC3 CAR-T细胞。 研究结果： 安全性方面，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。未发生与治疗相关的严重不良事件、神经毒性或输液反应，治疗相关的不良事件多数为1级或2级。CRS发生在CT011治疗的每个周期后，前三个周期均为2级，第四个周期为1级。 有效性方面，患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个CT011输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。 图表1：CT011治疗患者3号靶病变改变 试验结论：临床结果表明，GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性的晚期肝细胞癌患者的一种有前景的疗法。 根据科济药业，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。 CT011已完成肝细胞癌治疗的概念验证临床研究，并在中国完成I期临床试验患者入组。 图表2：CT011 I期临床试验设计 试验设计：该研究共入组13名患者，先使用环磷酰胺、氟达拉滨进行淋巴细胞清除后，接受CT011输注治疗。其中前8名患者在治疗中输注剂量由1 ×105 /kgCAR+ T细胞逐步爬坡至2 ×109 /kgCAR+ T细胞，或至剂量限制性毒性产生。第9-13名患者剂量为2 ×109 /kgCAR+ T细胞。 试验结果： 安全性方面，8名患者产生1/2级CRS，1名患者产生5级CRS；无3/4级神经毒性出现；无CAR-T细胞相关输注反应。 有效性方面，所有患者mOS为9.3个月，2名患者出现PR。截至2020年底，1名持续无病生存患者已生存5年以上。 试验结论：CT011显示抗肿瘤活性早期信号，未来研究需进一步证实CAR-GPC3 T细胞的安全性及有效性。 图表3：CT011 I期临床试验亚组分析结果 CT041（CLDN18.2）：CAR-T突破胃癌、胰腺癌现有疗法疗效 胃癌、胰腺癌市场空前，未竟临床需求强烈 我国胃癌发病率高，胃癌晚期治疗选择有限且预后较差。胃癌是我国第二大高发癌种，2019年患者人群为45.6万人，2030年患者可达61.4万人，2016-2030年间CAGR达2.8%。早期可切除胃癌（I-III期）以手术治疗为主，化疗、靶向疗法则广泛用于晚期转移性或不可切除胃癌。晚期胃癌已获批疗法主要有：1）曲妥珠单抗（HER2靶向单抗）用于HER2+胃癌，使用范围受限（7.3%-20.2%）；2）抗PD-(L)1治疗可用于HER2-患者，作为二线疗法总客观缓解率（ORR）为12%，中位无进展生存期（PFS）仅1.5个月、中位总生存期（OS）约5.3个月；3）VEGFR靶向抗血管生成药阿帕替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗等总体ORR不足5%。晚期胃癌后线治疗临床获益非常有限，急需开发新疗法改善患者预后。 图表4：胃癌后线疗法临床数据（注：红色字体为已获批疗法） 胰腺癌病程凶险，疗法极度受限。一直以来，胰腺癌都有“癌症之王”之称，治疗难度极大、预后极差，总体5年生存率仅有2-9%。据弗若斯特沙利文估测，2030年全球胰腺癌发病人数约47.2万，中国占据15.2万。目前胰腺癌主要采用手术、放化疗、介入治疗，但仅有10-15%符合手术条件；靶向用药渗透率较低，且大部分治疗效果不理想； 作为1L标准疗法，全身化疗的ORR仅为19-33%，总OS为6-11个月。2L尚无标准疗法，ORR低于10%且几乎无明显生存获益。此外，胰腺肿瘤组织基质纤维结缔组织连接紧密，微环境免疫抑制性强，对PD-(L)1疗法响应率低至1-2%，尚无可明显改善治疗效果的抗PD-(L)1免疫疗法获批。 图表5：目前胰腺癌临床治疗方案 全球同类首创CLDN 18.2 CAR-T疗法，显著提升治疗效果 科济药业是全球首个成功识别、验证和报告CLDN18.2可作为CAR-T治疗靶点的公司，并研发全球同类首创CLDN18.2靶向CAR-T疗法CT041，获得首个临床试验申请许可。 该产品已先后于2020年获得FDA授予的孤儿药资格认定；于2021年欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药物（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌；于2022年获FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。 图表6：CT041重要监管里程碑事件一览 针对CAR-T疗法作用机制，科济药业采用独特的预处理给药方案（FNC方案）。在患者被回输CAR-T细胞之前，以环磷酰胺、氟达拉滨传统淋巴清除方案为基础，叠加紫杉醇白蛋白强化，在增加CAR-T细胞肿瘤组织富集的同时改善肿瘤微环境，提升CAR-T细胞渗入癌组织后的杀伤效能。 2022年ASCO大会，CT041用于CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌、胰腺癌患者的2项临床数据获得发表。 单臂、开放标签的美国多中心Ib期临床试验（NCT04404595） 试验设计：在输注CT041 CAR-T细胞前，所有患者均完成由氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇构成的淋巴清除方案。主要终点是评估CT041的安全性、有效性和细胞动力学特征。不良事件(AEs)根据CTCAE 5.0分级，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）按照ASTCT标准进行分级，肿瘤响应根据RECIST 1.1进行评估。 试验结果：截至2022年5月6日，已有14例患者入组（5例患有胃癌/食管胃结合部腺癌，9例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为3线（范围1-5），且共接受了18个周期的CT041治疗。14例患者按三个剂量水平（DL）给药，包括DL1为2.5-3.0 ×108 细胞（n=6），DL2为3.75-4.0 ×108 细胞（n=6）和DL3为6.0 ×108 细胞（n=2）。 安全性方面，未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。未观察到≥3级的CRS或ICANS。未发生胃肠道出血或急性胃粘膜损伤。在出现CRS的13例患者中，11例为1级CRS，2例为2级CRS。有1例患者未发生CRS。 有效性方面，在G