胶原蛋白性能突出,应用领域不断开拓,多家企业加速布局重组胶原蛋白,拉动制备技术由提取法迈向重组法。我们深入对比胶原蛋白和玻尿酸性能差异,同时对胶原蛋白多细分应用领域进行市场空间测算,我们认为未来随着重组胶原蛋白推动,胶原蛋白在专业护理领域有望加速追赶玻尿酸;在细分医美应用市场表现优异,规模有望持续上行。 胶原蛋白基于其突出生物特性,应用领域广泛;随着技术进步,制备方法逐步由提取法迈向重组法。胶原蛋白因其三螺旋结构、乳白色质地、可直接/间接与细胞表面受体和其他中介分子结合的特性,具有支撑性、补水、美白、促进细胞生长、修复创伤等功能,广泛运用于专业皮肤护理/医美/传统医疗/食品领域。制备角度,天然胶原提取法为市场主流方法,但其存在成本过高、或携带病毒、免疫排斥反应等问题。相比之下,基因工程为基础的重组法具有较好的可加工性、通过序列设计降低免疫反应、能够实现量产降本,优势显著。当下部分企业已率先布局,共同推动重组法快速发展。 对比玻尿酸和胶原蛋白,两者应用场景相似,但因原料性能存差异性,胶原蛋白在部分应用场景表现突出,未来有望在重组胶原蛋白的发展下,应用市场规模加速赶超玻尿酸。当下玻尿酸和胶原蛋白均被运用于专业护肤/医美/食品/医疗等领域,但因胶原蛋白的刺激再生、修护性等特性,其在医用敷料、功效性护肤和细分医美领域更能满足消费需求。未来随着政策激励和技术发展,重组胶原蛋白加速布局,解决过往产品痛点的同时满足消费需求,拉动应用规模扩张:1)专业皮肤护理市场:①医用敷料市场:未来轻医美消费者需求和功能性护肤需求推动市场上行,据我们测算2025年胶原蛋白贴式敷料市场规模有望超130亿元,加速追赶玻尿酸应用市场。②功效性护肤品:未来消费者需求聚焦保湿、美白、抗衰和修护,胶原蛋白凭借多重功效性有望突围,据弗若斯特沙利文预测,25年市场规模有望达到328亿元,超过玻尿酸应用市场规模。2)医美注射市场:①水光针市场:轻医美普及下,水光市场需求持续上行,根据我们测算胶原蛋白水光针市场规模25年有望超过50亿元,5年CAGR达到66%。②眼周年轻化市场:眼周问题中解决泪沟和黑眼圈成为消费者的核心需求,据测算2025年胶原蛋白眼周年轻化市场规模有望超过10亿元,2021-2025年CAGR达62%。③填充塑性市场:随着重组胶原蛋白研发和量产,叠加更成熟的交联技术,其填充和塑性效果将优于部分玻尿酸产品,实现产品的替代,拉动市场空间拓展。 投资建议:轻医美行业在短期和长期发展上,均呈现景气度持续上行,胶原蛋白作为其中一大分支,其市场规模增速跑赢整体行业,同时随着技术进步,多家企业加速布局重组胶原蛋白技术,推动胶原蛋白应用领域市场空间持续上行。核心推荐:濡白天使持续放量的爱美客;聚焦皮肤学级市场,深耕功效性护肤领域的贝泰妮;布局胶原蛋白赛道的华熙生物;建议关注:待上市的胶原蛋白相关标的。 风险提示:新品拓展不及预期;行业竞争加剧;产品安全风险 重点公司盈利预测、估值与评级 胶原蛋白作为人体内含量最多且最重要的蛋白,功能性凸显,应用领域广泛。 本篇报告基于胶原蛋白的生物特性,深入研究其下游应用场景,侧重于分析下游应用空间的驱动因子,基于此,我们对其在医用敷料、水光针以及眼周注射类等应用场景的未来市场空间进行测算,并与玻尿酸未来发展空间对比,我们认为未来在重组胶原蛋白技术发展推动下,胶原蛋白有望在专业护肤应用领域加速追赶玻尿酸应用市场规模;在细分医美领域表现突出,驱动其在医美应用领域规模持续上行。 1胶原蛋白的应用与制备 1.1作为人体含量最多的蛋白质,胶原蛋白作用不容小觑 胶原蛋白广泛分布于人体结缔组织中,常见类型有五种。胶原蛋白是人体内非常重要的一类功能性蛋白质,广泛分布于人体的结缔组织中,如皮肤、软骨和骨、肌腱、韧带、角膜、器官被膜、硬脑膜等。正常人90%的胶原存在于皮肤和骨头中,胶原约占真皮结缔组织的95%;人体正常骨骼中含有80%的胶原;肌腱组织中胶原含量高达85%。截至目前已发现有27种胶原蛋白,最常见的为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型,其中人体内含量比较高的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胶原,占总胶原含量的80-90%,均为成纤维胶原。 表1:五种类型胶原蛋白组织分布及特点 胶原蛋白呈三螺旋构象,使其具备相应的理化特性和生物学活性。胶原在结构上由三个自身按左螺旋排列的多肽链构成,三条相互独立的胶原蛋白肽链依靠甘氨酸之间形成的氢键维系三股螺旋相互缠绕的结构。众多胶原蛋白大分子又可彼此并排形成纤维互相交联的结构,使最终产物具备较高机械强度。胶原蛋白正常的三螺旋构象是其理化特性和生物学活性的基础,使其具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性。此外,胶原可直接与细胞表面受体结合,也可间接与其它中介分子结合后,参与细胞表面受体识别及信号传导过程,因此具备促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性。 图1:胶原蛋白三重螺旋结构 1)传统医疗,基于其生物相容性和诱导细胞分裂增殖等特性,运用于创面敷料、止血材料、注射填充材料以及药物载体等领域。 2)医美,主要用于注射填充剂及美塑领域。 3)专业皮肤护理,主要运用于医美术后修复的医用敷料和功能性护肤。 4)食品领域,多用于功能性食品和食品添加剂。 表2:胶原蛋白应用领域 1.2以提取为主流制备方式,基因工程法为发展趋势 胶原蛋白一般可以分为天然胶原和重组胶原。基于原料制备方式的差异,胶原蛋白又可分为从牛跟腱、猪皮等动物组织提取的天然胶原,以及基于基因工程编码的重组胶原。 1)天然胶原以酸法提取和酶法提取法为主。天然胶原提取方法多样,包括酸提法、酶提法、中性盐提取法、碱提法等,基本的原理都是通过改变蛋白质的环境条件来使胶原蛋白从其他蛋白质中分离。目前酸提法和酶提法是胶原蛋白提取工艺中最常用的方法,主要因组织中绝大部分胶原交联程度较高,需要酸性条件或酶处理后溶解。相较于酸提取法,酶提取法的优势更为显著,主要表现为反应速度快、提取率高,所得胶原蛋白纯度高、性质好。 表3:酸提取法和酶提取法对比 2)重组胶原是通过基因工程构建、发酵表达以及分离纯化最终得到。重组胶原蛋白制备的第一步为将目的基因按人胶原基因进行特定序列设计、酶切和拼接并连接载体;第二步将连接后的目的基因和载体导入宿主细胞中进行表达,其中应用最广泛的为大肠杆菌表达体系、研究较多的为酵母表达体系(毕赤酵母菌),此外,海外对动植物表达体系也在加大研究投入;第三步分离纯化,包括有亲和层析法、盐析沉淀法、离子交换层析法和凝胶过滤层析结合法等,该过程决定了产物的纯度。基于不同的基因编码技术方式,又可进一步将重组胶原蛋白分为重组类胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白以及重组人胶原蛋白,其中重组人胶原蛋白载体表达产率和生物活性最优,其次为重组人源化胶原蛋白;而生产难度上,重组人胶原蛋白难度最高,当前暂无生厂商布局。 表4:三类重组胶原蛋白对应技术及特点 当前天然胶原提取法为产业主要制备方法,但随着技术进步,基因工程法制备的重组胶原蛋白为未来一大趋势。当下动物源提取法为主要的胶原蛋白制备方式,但其在商业化应用中仍存在一定的问题,例如,原料来源有限致使成本过高,也存在可能携带病毒、异体排斥反应等问题,而重组胶原蛋白能很大程度上弥补天然胶原蛋白的缺点,未来随着针对重组胶原蛋白制备技术的持续推进,基因工程法或将得到广泛运用。 表5:天然胶原蛋白与重组胶原蛋白对比 2重组胶原技术下,推动胶原蛋白追赶玻尿酸市场发展 2.1多维度看,胶原蛋白与玻尿酸原料存在一定程度可比性 玻尿酸与胶原蛋白类似,同样存在于人体组织中,并起到保湿作用。玻尿酸又称透明质酸(HyaluronicAcid),是一种由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺合成名为“葡萄醛酸-N-乙硫氨基葡糖”的双糖分子单位重复连接而成的直链高分子多醣,广泛存在于人体结缔组织细胞外基质、神经组织以及真皮层中,人体中的透明质酸平均含量约为15g。玻尿酸的成分结构使其具备极强的锁水能力,1个玻尿酸分子可携带500倍以上的水分,进而起到补水保湿的效果。 图2:透明质酸(HA)在人体中的分布 具体而言,玻尿酸(HA)的生物活性、使用效果与其相对分子量(Mr)直接相关,根据不同分子量下玻尿酸的特性,应用领域有所差异,但存在与胶原蛋白应用领域的重叠。高分子量的HA(Mr>200万道尔顿)具有较好的粘弹性、保湿性、抑制炎性反应、润滑等功能,可用于眼科手术黏弹剂和关节腔内注射治疗。当其Mr在100~200万道尔顿范围时,HA具有良好的保湿性、润滑和药物缓释作用,可广泛用于化妆品、滴眼液、皮肤烧伤愈合及术后防粘连。当Mr<8万道尔顿时,具有抗肿瘤、促进创伤愈合、促进骨和血管生成、免疫调节等作用。 表6:玻尿酸特性、原理及应用领域 2.2相比玻尿酸,胶原蛋白市场发展较缓 玻尿酸原料的早期采用动物源提取技术,随着技术推动下,主流制备方法为微生物发酵法,加速了玻尿酸市场应用。1934年,眼科专家卡尔·迈耶(Karl Meyer)与助手约翰·帕尔默(John Palmer)在牛眼玻璃体中分离出了一种含糖醛酸和氨基糖的高分子多糖,并用“玻璃酸”命名;1970年开始,玻尿酸作为关节润滑剂;1980年被护肤界关注;2004年首款玻尿酸注射剂获批。玻尿酸发展至今,其生产工艺可分为动物组织提取法、微生物发酵法和合成法三种。其中,动物组织提取法制备主要来源干鸡冠和猪、牛、羊的眼睛玻璃体等,但原料来源有限,提取成本高、收率低,售价昂贵。当下主流方式为微生物发酵法制备,微生物发酵采用葡萄糖作为碳源发酵液,在培养基中发酵48小时,发酵结束后过滤除去菌丝体和杂质,然后用醇沉淀法等简单操作即得到高纯度的产物。采用发酵法制造的透明质酸能按商品设计来设定分子量大小,满足不同用途的需求,实现了规模化生产,极大降低玻尿酸的制备成本,也拓宽了玻尿酸的市场应用。 图3:玻尿酸制备方法与下游应用的发展史 表7:玻尿酸提取方法各项指标对比 相比之下,胶原蛋白应用初始期早于玻尿酸。胶原蛋白主要经历了四个阶段的演变。1977年胶原时代开启,第一支牛胶原注射产品上市。1981-2000年属于填补时代,1981年首款牛胶原填充剂Zyderm获FDA批准,在欧美地区掀起注射胶原蛋白美容风潮。2000-2015年进入液态提升时代,胶原蛋白锁水紧致、容量提升的作用开始被挖掘,进一步发挥其在注射美容领域的功效。2015年以后进入复位营养再生时代,胶原蛋白根据各年龄阶段的求美需求,多部位、多层次作用于骨骼层、韧带层、皮肤层等,满足更高级的医美需求。 图4:胶原蛋白制备方法与下游应用的发展史 受制于制备方法带来的一系列问题,胶原蛋白的市场发展不及玻尿酸。因胶原蛋白的制备成本较高,且存在一定免疫反应,在应用端的发展速度及规模不及玻尿酸。其中,国内市场中,功能性护肤品、医用敷料以及轻医美场景下的玻尿酸终端规模均大于胶原蛋白类,且在医用敷料和轻医美场景应用中呈现显著性领先优势。 表8:2017-2021年玻尿酸Vs胶原蛋白国内市场终端规模(单位:亿元) 2.3政策+技术加码下,推动重组胶原蛋白市场发展 政策角度,通过制定标准、规范行业,推动重组胶原蛋白的研发和成果转型。 重组胶原蛋白为新型生物材料的典型代表之一,国家药监局高度重视其标准化工作,过去两年内持续颁布相关法则,通过快速立项、快速制定标准通道,以创新监管思路加快推进创新成果转化。 表9:重组胶原蛋白相关政策情况 当前国内多个企业均加速部分胶原蛋白的研发及布局。锦波生物作为行业头部“玩家”,推动了行业对于重组胶原蛋白的认知,致力于研发生产以大肠杆菌为表达体系的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白;巨子生物也围绕大肠杆菌表达体系生产重组Ⅰ型/Ⅲ型类人胶原蛋白,同时也贮备有啤酒酵母菌和毕赤酵母菌表达体系;江山聚源与江苏创建则围绕毕赤酵母菌表达体系研发生产重组人源化胶原蛋白;潜在“玩家”中,暨源生物也布局了重组人源化胶原蛋白、重组类人胶原蛋白的研发生产。 表10:中