创新药周报：WCLC2022国产新药回顾

www.hczq.com 创新药周报20220814： WCLC2022国产新药回顾 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 世界肺癌大会是全球最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议。2022世界肺癌大会（WCLC2022）于2022年8月6日至9日在线上和奥地利的维也纳举行，参会者来自全球100多个国家，包括外科医生、肿瘤学家、病理学家、流行病学家、患者代表等等。 该会议由国际肺癌研究协会（IASLC）主办，该协会于1974年成立，是肺癌领域的全球性组织，目前会员已多达8000多名，致力于肺癌和其它胸部恶性肿瘤的病因学、流行病学、预防、诊断、治疗领域的研究，提供最前沿的创新理念和科研成果，旨在消除肺癌和其他胸部恶性肿瘤对人类健康的威胁。2015年第16届世界肺癌大会设置了“ChinaDay”，此后每届的中国专场中，中国的研究者和临床医生有更多机会分享国内肺癌研究的最新成果。 贝福替尼是一款针对T790M突变的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFRT790M突变，拟用于治疗携带EGFR敏感性突变或使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的非小细胞肺癌患者。 注册性II期临床试验IBIO-102中入组了携带EGFRT790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并且在接受第一代或第二代EGFRTKI治疗后疾病发生进展。截至2021年8月15日，75~100mg贝福替尼治疗组共290人，ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月，ORR、DCR与IRC评估结果相当。此外，研究还显示贝福替尼同样能够有效控制颅内病灶，IRC评估的iORR为55.9%，iDCR为97.1%，颅内中位PFS目前尚未达到。 安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。大多数不良反应为1级或 2级。 ┃贝福替尼IBIO-102临床试验疗效性数据 曲拉西利（trilaciclib，商品名：COSELA，中国商品名：科赛拉）是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，由G1公司研发，于2021年2月11日获得美国FDA完全批准用于ES-SCLC患者的骨髓保护，是全球第一款也是唯一一款可降低化疗诱导的骨髓抑制发生率的骨髓保护疗法。2022年7月13日在中国获得附条件批准上市。获批适应症为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。 曲拉西利作为短效CDK4/6抑制剂，可诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）暂时停滞在细胞周期的G1期。因此，在化疗前预防性给药，就可以实现短暂的细胞周期阻滞，从而保护造血干/祖细胞免受化疗损伤。 疗频率；避免患者的免疫系统被化疗破坏；增强T细胞激活和改变肿瘤微环境。 通过骨髓保护（即保护多个血细胞系），预防多种骨髓抑制不良事件 曲拉西利从两方面起作用：1）骨髓保护：减少血液副作用（更低的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等）；减少挽救治疗和降低治疗开支（更少的输血、G-CSF使用和住院）；提高患者的生活质量。2）抗肿瘤活性：提高患者对化疗的耐受性和治 ┃曲拉西利作用机制 •改善中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，避免给药延迟和剂量降低 •保护T细胞和B细胞 曲拉西利 Tumor 增强抗肿瘤T细胞的活性并改善肿瘤微环境 增强免疫响应和保护免疫系统功能 •改变肿瘤内T细胞亚群的增殖动力学和组成，以增强效应T细胞的功能 •增强T细胞活性 •增强肿瘤细胞抗原呈递和处理 •降低调节T细胞的免疫抑制功能 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。5 资料来源：G1公司官网，先声药业官网，华创证券 先声药业在国内开展了ES-SCLC的骨髓保护临床试验TRACES研究：于2021年5月首例受试者入组，2021年11月完成全部受试者入组，2022年2月完成主要分析， 2022年7月13日在WCLC2022上首次公布TRACES研究主要终点数据。 结果显示出与欧美临床试验一致的获益：化疗前给予曲拉西利可显著缩短第1周期严重中性粒细胞减少持续时间DSN（0vs2天;P=0.0003）。此外，曲拉西利还显著降低严重中性粒细胞减少(SN)的发生率(7.3%vs45.2%，P<0.0001)、发热性中性粒细胞降低(FN)的发生率(2.4%vs16.7%，P=0.0267)以及3/4级血液学毒性的发生率(53.7%vs88.1%，P=0.0005)。结果证实了中国患者对曲拉西利的耐受性良好。 第一部分 ┃曲拉西利中国TRACES研究临床方案和数据 1L和2/3L 广泛期小细胞肺癌 N=92 N=12 曲拉西利组：曲拉西利 N=80 随机双盲 (1:1) 单臂安全性导入和 PK评价： •6例1线患者(接受EC方案) •6例2/3L线患者(接受TPT方案) 240mg/m2+化疗，N=40 安慰剂组：安慰剂+240mg/m2+ 化疗，N=40 按1L线or2/3线,ECOG(0-1vs2),是否有脑转移(是vs否). 主要终点: 第二部分 •PK特征(第一部分) •第1周期DSN •安全性和耐受性(第一部分) 关键次要终点: •严重中性粒细胞减少发生率 •G-CSF使用率 •第5周及以后红细胞输注发生率 •复合终点-MAHE(主要血液学不良事件) 第1周期 第二部分总体 1L 2/3L 安慰剂 （N=42） 曲拉西利 （N=41） 安慰剂 （N=23） 曲拉西利 （N=23） 安慰剂 （N=19） 曲拉西利 （N=18） 例数 42 41 23 23 19 18 DSN均值(天，标准差) 2(3.0) 0(1.7) 2(2.8) 0(0.8) 2(3.3) 1(2.4) P值 0.0003 0.0021 0.0418 迪哲医药公布了舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）治疗既往接受含铂化疗失败的EGFR20号外显子插入突变型（EGFRexon20ins）晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）的最新研究成果。 舒沃替尼是一款口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对包括Exon20ins突变在内的多种EGFR突变和HER220 号外显子插入突变都有较强活性，并保持对野生型EGFR高选择性。此前获得中美突破性疗法认定，处于全球关键性注册临床阶段。 本次WCLC会议上报道的更新数据来自舒沃替尼三项I/II期多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的汇总分析。截至2022年4月30日，共119例既往接受含铂化疗失败的、EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC患者纳入疗效分析集。分析结果显示84例接受舒沃替尼RP2D剂量（300mgQD）治疗的患者中客观缓解率（ORR）达52.4%；对基线伴有脑转移的患者ORR达44%，表现出良好的抗肿瘤活性。分析共纳入约30种EGFRexon20ins突变亚型，不论插入突变发生的位置，携带EGFRexon20ins突变的患者均能从舒沃替尼的治疗中获益。 安全性方面，截至2022年4月30日，共238例EGFR或HER2突变的晚期NSCLC患者纳入安全性分析集。整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFRTKI类似，以腹泻、皮疹为主，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理且可恢复。 ┃舒沃替尼临床试验设计┃舒沃替尼疗效性数据 肺癌患者中非小细胞肺癌约占85%，最常见的突变是EGFR突变。其中EGFR20号外显子插入（Exon20ins）突变占EGFR突变6%，据2020年世界肺癌大会（WCLC）上的一项系统性文献综述结果，EGFR20ins在中国NSCLC患者中的发生率为0.3%~2.9%。由于其独特的蛋白结构，此前的临床标准疗法仅有化疗，有效率不到20%，生存获益短，存在较大的未满足的临床需求。 当前已有多款疗法在EGFRExon20ins突变的NSCLC患者中取得积极疗效： 名称 研发阶段 靶点 N ORR（%） mDOR（月） mPFS（月） mOS （月） 3-5级AE（%） Poziotinib 已上市 EGFR 115 15 7.4 4.2 - 26%腹泻29%皮疹 Mobocertinib 已上市 EGFR 114 28 17.5 7.3 24 47% Amivantamab 已上市 EGFR/c-MET 81 40 11.1 8.3 22.8 35% CLN-081 注册性临床 EGFR 39 41 ＞21 12 - 5% Sunvozertinib 注册性临床 EGFR 52 47.9 5.9（含铂化疗及PD-1治疗后） - - 40% SAVANNAH研究是一项全球II期临床试验，旨在评估和黄医药与阿斯利康合作开发的赛沃替尼（savolitinib）与阿斯利康的奥希替尼联合疗法治疗既往曾接受奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变、MET驱动的非小细胞肺癌患者，共招募294名患者。 数据截止日2021年8月27日，共有193名每日一次接受300mg赛沃替尼+80mg奥希替尼治疗的患者可评估。结果显示，随着MET异常水平升高，疾病缓解率有提高的趋势。此次分析结果的所有患者中，ORR为32%，中位DoR为8.3个月，中位PFS为5.3个月。在SAVANNAH研究中符合高MET异常水平阈值的患者中 （n=108），ORR为49%，中位DoR为9.3个月，而中位PFS为7.1个月。赛沃替尼与泰瑞沙®联合疗法的安全性特征与该联合疗法以及各药物已知的特征一致。 和黄药业和阿斯利康计划开展SAFFRON全球III期研究，在伴有EGFR突变、MET驱动，并在接受一线或二线奥希替尼治疗作为最近的治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，伴有更高MET异常水平的患者将被前瞻性地被选择纳入研究。SAFFRON研究将评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法对比培美曲塞加铂类双药化疗的疗效及安全性，计划招募约324名患者，用于于支持奥希替尼与赛沃替尼联合疗法在全球范围内的上市注册申请。 ┃SAVANNAH疗效性数据 益方生物公布了自主研发的KRASG12C抑制剂D-1553在KRASG12C突变的晚期NSCLC患者中的最新疗效和安全性数据，该药物目前正在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等国家及地区开展国际多中心I/II期临床试验。 本次公布的是一项以评估D-1553在携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特性和疗效为主要目的的一期研究，共入组79例患者。截至2022年6月30日，所有剂量组的可评估患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到37.8%和91.9%。在接受600mg每日两次剂量的可评估患者中，ORR和DCR分别达到37.1%和90.3%，绝大多数客观缓解的患者仍在缓解状态。所有剂量组的可评估患者的中位无进展生存期（PFS）达到7.6月，但由于多数患者未发生进展或死亡，仍在组治疗，因此数据未完全成熟。同时，D-1553对有脑转移的患者也显示出良好的疗效，在3例脑部有可测量靶病灶的患者中，1例脑部病灶达到部分缓解，2例脑部病灶稳定。 安全性方面，D-1553从600mg/天到1200mg/天的不同剂量下均表现出了良好的耐受性，均未发现剂量限制性毒性，也未发生与治疗药物相关的死亡事件，常见的药物不良反应与同类药物类似。 ┃D-1553治疗KRASG12C突变NSCLC疗效