创新药周报：解码消化道实体瘤热门靶点CLDN18.2

一、本周聚焦：消化道实体瘤热门靶点CLDN18.2 今年7月，石药集团的CLDN18.2 ADC产品SYSA1801海外权益授出，最高协议金额可达11.95亿美元。CLDN18.2疗法海外授权的热浪席卷而来。本周，我们从靶点科普 、 开发价值与难度、 现有多样化技术路线等角度 ，全方位解读黑马靶点CLDN18.2，同时梳理国内CLDN18.2疗法授权事件，并盘点重点布局企业。 消化道实体瘤新贵靶点CLDN18.2科普： Q1：CLDN18.2靶点为什么极具开发价值？-高消化道肿瘤特异性与高阳性占比； Q2：CLDN18.2靶点开发的难点在哪？-异构体CLDN18.1高度同源，且分布于肺； Q3：CLDN18.2靶点为何受到市场关注？-首款产品疗效优异，获14亿美元收购。 CLDN18.2开发方式多元：国内50款CLDN18.2疗法技术路线几乎囊括了所有主流方向：单抗、双抗、ADC以及CAR-T。技术路线的差异造成竞争格局的不同。 单抗实现难度与量产难度较低，但也导致了内卷十分严重。据我们统计，已有18家国内药企布局了共19款CLDN18.2单抗； 双抗与ADC疗法在疗效上更具优势。在双抗方面，布局的包括百济神州、信达生物等头部企业；在ADC方面，荣昌生物、恒瑞医药、礼新医药进展最快，已迈进2期临床。 CAR-T疗法仅5家企业布局，竞争激烈程度较低，包括科济药业、凯地生物、北恒生物、东阳光、信达生物。 国产CLDN18.2疗法海外授权事件梳理：据我们梳理，目前CLDN18.2靶点已达成6项海外授权交易，包括1款单抗、2款双抗与3款ADC产品。6项交易中，潜在成交总金额在1亿美元至11.95亿美元之间，其中授权金额最高的为石药集团的SYSA1801，最高协议金额可达11.95亿美元。 CLDN18.2疗法重点布局企业盘点：信达生物布局最为全面，单抗、双抗、ADC、CAR-T产品均进入1期临床研究。科济药业聚焦细胞疗法，其研发的CT041已进入2期临床研究，进度最快且疗效喜人。在细胞疗法之外，公司同时拥有一款CLDN18.2单抗疗法。凯地生物同样重仓布局CLDN18.2细胞疗法，并布局一款单抗疗法。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为苑东生物、南新制药、科伦药业、罗欣药业、恒瑞医药。后5的为艾迪药业、贝达药业、华东医药、君实生物-U、海思科。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为沛嘉医疗-B、乐普生物-B、翰森制药、荣昌生物-B、康哲药业。后5的为基石药业-B、东阳光药、金斯瑞生物科技、三叶草生物-B、信达生物。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——消化道实体瘤热门靶点CLDN18.2 2022年7月石药集团的CLDN18.2 ADC在研产品SYSA1801海外权益授出，最高协议金额可达11.95亿美元。CLDN18.2疗法海外授权的热浪席卷而来。 由于良好的肿瘤特异性分布与前期令人振奋的临床研究结果，CLDN18.2疗法吸引了包括石药集团、信达生物在内的大批国内药企布局。单抗、双抗、ADC、甚至细胞疗法CLDN18.2疗法技术路线药物十分多元。 本周我们将从靶点科普、开发价值与难度、现有多样化技术路线等角度，全方位解读黑马靶点CLDN18.2，同时梳理国内CLDN18.2疗法授权事件，并盘点国内重点布局该靶点的企业。 1.1三问三答，科普消化道实体瘤新贵靶点CLDN18.2 Claudins蛋白是构成紧密连接（tight junction,TJ）最重要的功能分子之一，在细胞旁通透性和信号传导等过程中发挥重要作用。该蛋白最早由日本京都大学的Shoichiro Tsukita博士及其同事于1998年发现并命名。Claudins一词便是来源于拉丁字claudere，意为“关闭”。Claudins蛋白家族均具有相同的分子结构，由4个跨膜结构域、2个胞外环及细胞质内的氨基和羧基组成。目前，在哺乳动物中至少发现了27个Claudins蛋白家族成员。不同的Claudin亚型以多种组合方式构成不同的紧密连接复合体，以适应不同组织选择通透的差异性。 图表1：Claudins蛋白结构示意图 Q1：CLDN18.2靶点为什么极具开发价值？ 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年中国新发癌症中，消化道肿瘤的发病形势最为严峻。以胃癌为例，2020年我国胃癌的新发病例数和死亡病例数分别达到48万和37万例左右，是我国新发数量第三高的恶性肿瘤。由于胃癌早期症状隐匿，大部分患者一经发现已处于中晚期。从现有治疗方案来看，晚期胃癌患者的生存时间难以有效延长，临床需要新的靶点治疗药物，以提升治疗效果。 Claudin 18.2蛋白（CLDN18.2）的表达具有高度肿瘤特异性，是实体肿瘤治疗的理想靶标。研究发现，在正常生理状态下，1）CLDN18.2的表达严格限制于埋藏在胃粘膜下已分化的上皮细胞中，难以被单抗接触；2）CLDN18.2在胃干细胞及其它的健康组织中均无表达。而3）原发性胃癌及转移性胃癌细胞表面，CLDN18.2的表达检测呈高度阳性,在胰腺癌、食管癌和肺癌细胞上也可以检测到CLDN18.2分子的存在。这些特性使得Claudin 18.2成为具吸引力及前景的治疗靶点。 重要的是，相比胃癌传统治疗靶点HER2，CLDN18.2阳性胃癌占总胃癌人群比例更高，有望覆盖更广泛患者群体。胃癌主流治疗靶点HER2阳性占比仅为12%，而CLDN18.2阳性占比可达73%。在其它消化道恶性肿瘤中，50%胰腺癌患者、30%食管癌患者CLDN18.2靶点阳性表达。 Q2：CLDN18.2靶点开发的难点在哪？ 虽然CLDN18.2在实体瘤靶向疗法开发领域具有极高潜力，但开发特异性的CLDN18.2抗体难度较大。这是由于除CLDN18.2外，CLDN18蛋白还存在一种异构体CLDN18.1，且二者同源性很高：仅在第1个胞外结构域上存在8个氨基酸残基的差异。而CLDN18.1在人体的肺组织中表达。这意味着，靶向疗法需要对CLDN18.2具有高度特异性，否则有可能攻击健康肺组织，导致严重毒副作用。 图表2：CLDN18.1与CLDN18.2结构的相似性 图表3：CLDN18.1（肺）与CLDN18.2（胃）的组织表达 Q3：CLDN18.2靶点临床表现如何，为何受到市场关注？ ClDN18.2的首次高调亮相，要追溯到6年前。Zolbetuximab（IMAB362）是全球首款ClDN18.2单抗，也是目前针对CLDN18.2开发的药物中进展最快的，目前已处于临床3期研究。2008年，Ganymed公司的创始人发现了CLDN18.2的组织特异性；2016年，Ganymed公司在ASCO年会上公布了其CLDN18.2单抗Zolbetuximab（IMAB362）令人振奋的2b期临床试验结果。 结果表明，相较于EOX单独治疗，zolbetuximab联合一线药物（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，EOX）治疗晚期CLDN18.2表达阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者可显著提高患者无进展生存期PFS（median 5.7 vs 7.9 mon）和总生存期OS（median 8.7 vs 12.5 mon）。 基于此项亮眼数据，安斯泰来豪掷14亿美元收购Ganymed公司，收获其核心资产zolbetuximab。由此，作为抗肿瘤靶点，CLDN18.2引起了业界广泛的关注。 该临床试验的最新数据于今年发表在Annals of Oncology上，EOX联合IMAB-362的PFS和OS数据进一步延长，在Claudin18.2阳性肿瘤细胞＞70%的患者人群中，中位PFS和OS分别达到9个月和16.5个月，展现出巨大的治疗潜力。 1.2单抗、双抗、ADC、细胞疗法，CLDN18.2开发方式多元 目前，国内CLDN18.2靶向药的技术路线几乎囊括了所有主流方向：单抗、双抗、ADC以及CAR-T。技术路线的差异造成竞争格局的不同。 单抗疗法，单抗实现难度与量产难度均不高，但也导致了内卷十分严重。据我们统计，已有18家国内药企布局了共19款CLDN18.2单抗。单抗疗法竞争激烈，胜出关键在于研发快速推进能力，率先上市的产品将占据有利竞争地位。 CLDN 18.2单抗疗效或许有限，双抗与ADC疗法更具优势。在双抗疗法方面，目前布局的包括百济神州、信达生物等头部企业；在ADC疗法方面，荣昌生物、恒瑞医药、礼新医药进展最快，已迈进2期临床。 CAR-T疗法仅5家企业布局，竞争激烈程度较低，包括科济药业、凯地生物、北恒生物、东阳光、信达生物。 图表4：CLDN18.2疗法竞争格局 1.2.1CLDN18.2单抗疗法 CLDN18.2单抗疗法竞争已接近白热化，共18家企业布局了19款在研产品。其中，奥赛康、礼新医药、再鼎医药、创胜集团进展最快，已进入2期临床试验。君实生物、信达生物、石药集团等也有布局。 TST001：TST001是全球范围内开发的第二个CLDN18.2靶向抗体治疗候选药物，由创胜集团通过其免疫耐受突破（IMTB）技术平台开发。该产品具有更高的亲和力与增强的ADCC和CDC活性（通过降低岩藻糖比例实现），能增强NK细胞介导的肿瘤杀伤活性。 在临床前实验当中，展示出更强的抗肿瘤活性。目前，TST001临床试验在中美同步进行。FDA已授予TST001用于治疗胃癌及胃食管连接部癌的孤儿药资格认定。 BA1105：与常见的通过细胞工程降低抗体岩藻糖比例的ADCC增强技术不同，BA1105通过Fc区引入氨基酸突变以增强ADCC效应，该突变提高BA1105与激动性Fc受体亲和力的同时不改变与抑制性受体CD32b的亲和力，避免BA1105对肿瘤的杀伤效力被抑制性受体CD32b抑制。在低表达和高表达的CLDN18.2荷瘤模型中，BA1105单用或联合化疗药物均显示了较强的抗肿瘤活性。 图表5：CLDN18.2单抗疗法一览 1.2.2CLDN18.2双抗疗法 双抗疗法比单抗疗法具有更多的临床获益，已有多款双抗产品获批上市。双抗产品实现路径较为复杂，不同生产路径各有利弊，技术平台是赢得竞争的关键。据我们统计，CLDN18.2双抗在研疗法共12款，其中组合频率最高的靶点为CD3（共7款），其次为PD-L1与4-1BB（各2款）。 双抗主流技术路线与国内平台盘点详见我们的报告《创新药周报：双特异性抗体正当时，技术平台是核心关键》