医药生物行业周报-创新药周报：双特异性抗体正当时，技术平台是核心关键

本周聚焦：双特异性抗体技术梳理 首款国产双抗AK104的面市引起了资本市场对双特异性抗体的关注。本周我们从AK104的分子设计、技术路线出发，全方位解读双特异性抗体主流技术路线，同时盘点国内企业双抗平台布局，并梳理国内在研双抗全景图。 AK104：Fc端效应沉默+IgG1骨架4价设计，兼顾安全性与稳定性。分子设计核心亮点：1）靶向PD-1/CTLA-4双免疫检查点，可保证具有肿瘤组织高留存；2）IgG-ScFv设计，无链相关问题，纯化难度低；3）IgG1骨架，更稳定；4）Fc结构域点突变，安全性佳。 双抗疗法实现路径多元，生产问题是核心痛点。根据是否存在Fc片段，双特异性抗体可分为IgG类亚型和非IgG类亚型。 IgG类亚型因结构与天然抗体类似，开发难度相对较低，然而链关联显著提高纯化难度是核心技术难点。 非IgG类亚型因结构简单、生产难度低，而具成本优势，但因缺少Fc片段，该类型双抗半衰期较短、稳定性不佳，从而限制了其应用场景。 双抗疗法显著提高疗效，国内企业研发热情高涨。AK104宫颈癌1L的2期临床研究数据在2022年ASCO发表，客观缓解率（ORR）高达79.3%。而差异化平台是高效产出双抗产品的关键。据我们统计，国内13家药企共布局17个各具特色的双抗技术平台。同时，共51款双抗产品处于不同临床研发阶段，其中进展最快的为康方生物；拥有数最多的为百济神州。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为南新制药、艾迪药业、复星医药、神州细胞-U、百济神州-U。后5的为信立泰、艾力斯-U、舒泰神、亚虹医药-U、君实生物-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为腾盛博药-B、科济药业-B、先声药业、百济神州、荣昌生物-B。后5的为圣诺医药-B、云顶新耀-B、亚盛医药-B、东阳光药、沛嘉医疗-B。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——双特异性抗体技术专题 2022年6月29日，NMPA正式批准康方生物全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体（商品名：开坦尼 ® ，通用名：卡度尼利单抗注射液，研发代号：AK104）上市治疗晚期宫颈癌。作为全球首款肿瘤双免疫检查点双抗，中国首款商业化双抗，AK104的面市引发了资本市场对双特异性抗体的关注。 单抗联合趋势已现，而双抗疗法在疗效、安全性上表现更加。临床上，单抗联用已成下一代研发趋势，其相比单药具有更好的临床缓解率。然而两抗体联合疗法的毒性显著。 而双特异性抗体由于可同时识别两个不同抗原，因此，可具有更高的肿瘤特异性分布，从而降低毒性并提高疗效。被誉为“第二代治疗性抗体”。 然而，作为非天然抗体，双特异性抗体的技术路线，及不同路线带来的生产问题是其主要痛点。本周我们从AK104的分子设计、技术路线出发，全方位解读双特异性抗体主流技术路线，同时盘点国内双抗平台布局，并梳理国内在研双抗管线全景图。 1.1AK104：Fc段沉默的对称结构4价双抗，结构稳定且安全性良好 AK104（开坦尼 ® /卡度尼利单抗注射液，PD-1/CTLA-4）是由康方生物自主研发的4价IgG1-ScFv对称结构的双特异性抗体。目前AK104主要研发适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。相关肿瘤的研究阶段性数据显示，AK104比PD-1+CTLA-4的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。同时，该药为国家「十三五重大新药创制」科技重大专项支持项目。 AK104分子设计核心亮点在于： 靶向PD-1/CTLA-4双免疫检查点，可保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合； IgG-ScFv设计，属于对称结构IgG样双抗，是在正常IgG分子C端连接单链抗体（ScFv）制成，无链相关问题，纯化难度低； IgG1骨架显示了更稳定的结构特征； Fc结构域点突变，有效的消除了Fc段的效应功能，带来了更好的安全性特征。 图表1：AK104分子结构及设计亮点 1.1.1双靶点、四价设计：高度特异性的肿瘤组织保留 共表达双靶点（PD-1/CTLA-4）的细胞具有高度肿瘤组织特异性，可显著提高疗效与安全性。与正常组织和外周血细胞相比，肿瘤浸润淋巴细胞共表达PD-1和CTLA-4的水平要高得多。这种差异化的靶点分布，使得抗PD1 / CTLA4双特异性抗体具有优于正常组织的肿瘤组织富集，这将有助于增强疗效和安全性。此外，CTLA-4阻断抗体可上调PD-1的表达，而PD-1阻断抗体可上调CTLA-4的表达。这种PD-1和CTLA-4的交叉调控可以进一步增强四价PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织留存。 图表2：AK104与CTLA-4、PD-1结合能力分别与伊匹木单抗、纳武单抗相近（EC50值） 1.1.2IgG1 FC段点突变：沉默FC效应，安全性表现佳 多数PD-1和CTLA-4单抗与FcγR结合，从而导致疗效和安全性受损。全球首款上市的免疫检查点抑制剂，伊匹木单抗（CTLA-4）即保留了ADCC效应。然而James Allison教授（其针对CTLA-4的研究使其与本庶佑获得2018年诺贝尔奖）研究发现，ADCC效应功能与CTLA4抗体发挥药效没有相关性。CTLA-4除在Treg表达，也在CD8阳性的TIL中表达，这些细胞是肿瘤微环境中的抗肿瘤的效应细胞。此外，肿瘤微环境中活化的巨噬细胞也会分泌促炎细胞因子（如IL-6），介导免疫抑制。因此，保留Fc段效应功能可能会引起疗效与安全性受损。 AK104沉默Fc段，既不表现出Fc效应器功能，也不激活巨噬细胞分泌IL-6或IL-8。 AK104通过在Fc段引入氨基酸点突变，消除与FcγRs和C1q的结合，从而最大限度地减少淋巴细胞损失和抗体依赖性巨噬细胞因子释放，这与免疫相关不良事件（irAE）和免疫治疗预后不良有关。研究表明，AK104与FcγRIa、FcγRIIa_H131、FcγRIIIa_V158、FcγRIIIa_F158或C1q无结合，未引起明显的ADCC、ADCP或CDC，且未诱导人巨噬细胞分泌IL-6或IL-8。 图表3：AK104FcγR、补体无结合 图表4：AK104未引起明显的ADCC、CDC、ADCP作用 图表5：AK104未诱导人巨噬细胞分泌IL-6或IL-8 1.2“第二代治疗性抗体”潜力巨大，双抗生产问题是核心痛点 双特异性抗体具有疗效优、成本低、开发周期短等优点，是重要的新药研发方向之一。 自2009年首款双抗产品获批以来，目前已有5款双抗处于商业化销售中，覆盖肿瘤、罕见病、眼科等领域。国际权威期刊Nature发表综述预测，9款近年内上市销售的双抗总市场价值将在5年内达37亿美元。 图表6：双抗产品销售规模测算 双特异性抗体的生产难度相对较大，现有实现技术路径多元。具有明确特异性的双特异性抗体需经生化或遗传学手段生产。1960年代Nisonoff等首次提出人造双特异性抗体概念。而后杂交瘤技术推动了首个单克隆BsAb的产生。目前，BsAbs双特异性的实现有多种形式，根据是否存在Fc片段可分为IgG类亚型和非IgG类亚型。不同的技术路径所带来的生产难度有所不同。 图表7：双抗的分类 1.2.1IgG类亚型开发难度低，链关联问题是核心技术问题 IgG类亚型双抗具Fc片段，结构与天然抗体类似，开发难度相对较低。这类亚型的双抗高度稳定。然而，它们的分子量较大，组织通透性液相应地较低。因具有Fc片段，该类双抗血清半衰期较长，对实际临床应用场景更为广阔。与其他亚型相比，IgG类亚型结构与原始抗体的偏差最小，这简化了其开发过程并在一定程度上降低了免疫原性。同时，因具有Fc片段，IgG类亚型双抗利用与蛋白A亲和力不同、或尺寸差异进行纯化。 IgG类亚型主要分为两类： 1）对称形式，如DVD-Ig（艾伯维），IgG-scFv（康方生物）等； 2）非对称形式，如CrossMab（罗氏），DART-Fc（MacroGenics），LP-DART（MacroGenics），HLE-BiTE（安进）等。 非对称IgG样双抗与天然抗体最为相似，链关联问题是核心技术难点。 非对称IgG样双抗与天然抗体骨架最为接近，但其为不对称结构，具有两个不同的可变区域。由于省略掉了额外的非天然抗体结构域和连接子序列，非对称IgG样双抗免疫原性较低。与对称形式不同，非对称IgG样双抗通常对每个靶标都是单价的（1价+ 1价）。 但该类双抗分子链关联问题（chain-association issue：需从10种H2L2组合中获得功能性双抗）严重。现有解决策略主要为 1)强制重链异源二聚化。KIH技术由Genentech公司开发，通过将一个抗体的重链突变，形成突出的“Knobs”型结构，同时将另一抗体重链突变形成凹陷的“holes”型结构，利用“Knobs-into-holes”结构的空间位阻效应实现重链异源二聚化。突变后，正确装配率可由野生型的57%提升至92%。罗氏的Crossmab平台即在KIH技术基础上演化而来。 2)强制轻、重链配对。Ortho-Fab技术由礼来（Eli Lilly）和北卡罗来纳州大学联合开发，通过计算机模型化并结合X晶体衍射技术对VH/VL及CH1 /CL进行正交互补突变设计，从而减少轻链错配。将此技术结合重链异源二聚化方法，可以实现双特异性抗体在单一细胞内的高效表达。 “附加”而成，对称IgG样双抗多为“2价+2价”设计。 对称IgG样双抗由Fc融合蛋白和抗体片段附加到常规抗体分子上形成。康方生物的AK104即属于对称IgG样双抗。该类分子临床研究中大多数是具有2 + 2设计的样式。 然而由于靶标结合位点的空间位阻，其与靶标结合能力可能会受到影响。 1.2.2非IgG类亚型双抗具生产成本优势，有限的半衰期与稳定性是主要局限 非IgG类亚型双抗结构简单、生产难度低，具成本优势。非IgG样设计是双抗分子技术路线的极简主义流派。这类分子不含Fc片段，从而规避了链相关问题，相对容易制造。 主要技术路线包括BiTE(安进)，TandAb（Affimed）和DART(MacroGenics)等。非IgG类亚型双抗生产只需在真核或原核表达系统中共表达两个多肽链，具有产量高、成本低的优势。 免疫原性低、穿透性高，非IgG样双抗具潜在疗效优势。由于缺乏Fc片段，非IgG类亚型双抗并且免疫原性低，同时由于其相对较小的分子量（50-60kD），它们在肿瘤组织中具