创新药周报：双特异性抗体迎巨额交易，全球兑现爆发期将至

一、本周聚焦：双特异性抗体 12月6日，康方生物公告以最高50亿美元的总金额授出双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF，研发代号：AK112）的海外权益。消息一出，引起了行业广泛关注与讨论。本周周报，我们聚焦双特异性抗体，从其独特生物学效应出发，盘点全球已上市及研发后期管线，并剖析双特异性抗体领军企业康方生物。 双特异性抗体由于独特双靶结合能力，因此可介导独特的生物学效应。 桥接细胞（反式结合）：代表产品为安进的blinatumomab（CD3/CD19）在治疗复发或难治性B细胞前体ALL患者的3期研究中显著延长患者总生存期（7.7个月vs4.0个月），现已获批上市。 桥接受体（顺式结合）：通过靶向抑制或激活同一细胞上多信号通路发挥协同作用。代表产品为杨森制药的Amivantamab（EGFR/c-Met）。该产品为EGFR外显子20插入突变肺癌首款靶向疗法。 辅因子模拟：首款30亿美元级别双特异性抗体Emicizumab即基于这一机制。Emicizumab治疗可将血友病患者出血率降低87%。 2022年迎来了双抗集中兑现爆发期。2022年截至目前共有6款双特异性抗体上市。自2009年首款双抗产品获批以来共有9款双抗处于商业化销售中，覆盖肿瘤 、 罕见病 、 眼科 、 自身免疫病等领域 。 不算2021年5月份新获批的Amivantamab-VMJM，2021年全球双抗市场规模合计37亿美元。在中国，康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、百利药业、智翔金泰等均有3期管线在研，且适应症选择基本均为胃癌、肺癌等高发实体瘤，预计未来1-2年中国也将迎来双特异性抗体的集中兑现爆发期。 50亿美元交易再振国药出海信心，康方生物为国内双抗领军企业。康方生物开发了6款双抗，其中3款处于临床研究阶段。2022年6月，其全球首个肿瘤双免疫检查点抑制剂开坦尼 ® （PD-1/CTLA-4）获批上市；2022年12月，依沃西（PD-1/VEGF）又拿下50亿美元巨额交易。公司在双特异性抗体领域领军地位凸显。此外，恒瑞医药、康宁杰瑞、和铂医药也有双抗权益授出交易达成。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为南新制药、迪哲医药-U、康弘药业、华东医药、亿帆医药。后5的为前沿生物-U、神州细胞-U、信立泰、海思科、微芯生物。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为加科思-B、康方生物-B、和铂医药-B、金斯瑞生物科技、亚盛医药-B。后5的为石药集团、三叶草生物-B、圣诺医药-B、乐普生物-B、丽珠医药。 三、本周IPO：新通药物——CE-磷苯妥英钠注射液即将上市，静待冲刺科创板 四、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：双特异性抗体 2022年12月6日晚，康方生物公告，公司以5亿美元首付款、最高50亿美元的总金额与纳斯达克上市公司SummitTherapeutics达成双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF，研发代号：AK112）的海外权益（美国、欧洲、日本和加拿大）授权交易合作。消息一出，引起了行业广泛关注与讨论。据医药魔方，这一交易在首付款亦或是总金额方面都刷新了中国创新药licenseout的纪录。 本周周报，我们聚焦双特异性抗体，从其独特生物学效应出发，盘点全球已上市及研发后期管线，并剖析双特异性抗体领军企业康方生物。 双特异性抗体由于独特双靶结合能力，因此可介导独特的生物学效应。 桥接细胞（反式结合）：通过双特异性抗体分别靶向效应细胞和靶细胞，将二者物理链接，从而绕过MHC限制直接激活T细胞。代表产品为安进的无Fc结构域双抗，其中blinatumomab（CD3/CD19）在治疗复发或难治性B细胞前体ALL成年患者的3期研究中可显著延长患者总生存期（7.7个月vs4.0个月），现已获批上市。 桥接受体（顺式结合）：通过靶向抑制或激活同一细胞上多信号通路发挥协同作用。 代表产品为杨森制药开发的Amivantamab（EGFR、c-Met）。该产品已于21年5月获FDA批准，成为EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法。 辅因子模拟：用双特异性抗体模拟酶的辅因子或者底物，由于酶与底物结合的位置影响较大，因此空间结构设计至关重要。首款30亿美元级别双特异性抗体Emicizumab即基于这一机制设计而来。一项纳入109名存在FVIII抑制剂的血友病A患者的研究发现，Emicizumab组患者每年经历约2.9次治疗出血发作，而未接受预防性治疗的患者每年约23.3次治疗出血发作，治疗将出血率降低了87%。 双特异性抗体一直是新药研发热点，2022年迎来了双抗集中兑现爆发期。2022年截至目前共有6款上市。自2009年首款双抗产品获批以来，共有9款双抗处于商业化销售中，覆盖肿瘤、罕见病、眼科、自身免疫病等领域。不算2021年5月份新获批的Amivantamab-VMJM，2021年全球双抗市场规模合计37亿美元。在中国，康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、百利药业、智翔金泰等均有3期双特异性抗体管线在研，且适应症选择基本均为胃癌、肺癌等高发实体瘤，预计未来1-2年中国也将迎来双特异性抗体的集中兑现爆发期。 康方生物是国内双抗领军企业，双抗管线丰富且具有自研平台。公司开发了6款双特异性抗体药物，其中3款处于临床研究阶段。2022年6月，康方生物全球首个肿瘤双免疫检查点抑制剂开坦尼 ® （PD-1/CTLA-4）治疗宫颈癌获批上市；2022年12月，康方生物双特异性抗体依沃西（PD-1/VEGF）又拿下50亿美元巨额交易。公司在双特异性抗体领域领军地位凸显。 1.1双特异性抗体可介导独特的生物学效应，是重要的新药研发方向 双特异性抗体具有疗效优、成本低、开发周期短等优点，是重要的新药研发方向之一。 1960年代Nisonoff等首次提出人造双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）的概念。 但直到2009年首款双抗catumaxomab（CD3/EpCAM）方获欧盟批准面市，然而由于Fc段介导的肝脏Kupffer细胞的脱靶结合，该药低剂量下具有致命的肝毒性，只能通过腹腔注射给药。2017年，由于商业问题，catumaxomab惨淡退市。后续安进开发出的T细胞结合双抗（bsTCE）blinatumomab（CD3/CD19）临床结果令人印象深刻，重新点燃了资本市场的热情。在治疗复发或难治性B细胞前体ALL成年患者的3期研究中，blinatumomab组的总生存期（7.7个月）明显长于化疗组（4.0个月）。除癌症外，双特异性抗体也在其他治疗领域进行了许多探索。首个非癌适应症双抗Emicizumab（FIXa、FX）用于治疗血友病，年销售额已超30亿美元。 图表1：双特异性抗体发展历程 与传统治疗抗体不同，双特异性抗体可同时靶向两种不同类型的抗原或同一抗原上的两个不同表位，进而可介导独有的生物学效应。 图表2：双特异性抗体的作用机制 桥接细胞（反式结合） 机制：通过双特异性抗体分别靶向效应细胞和靶细胞，将二者物理链接，从而绕过MHC限制直接激活T细胞。 靶向CD3的bsTCE为这一机制的典型代表。 去除Fc结构域可提高安全性。临床上，这类分子以极低的剂量诱导T细胞介导的细胞因子迅速、且不可控的释放。安进创造性的采用抗体片段形式，去除抗体的Fc结构域，避免了Fc介导的效应功能。虽然该类分子体内血浆半衰期较短（1.25±0.63小时），但应用时仅需连续静脉输注使药物达到所需谷浓度即可起到良好的治疗效果。以blinatumomab为例，在治疗复发或难治性B细胞前体ALL成年患者的3期研究中，blinatumomab组的总生存期（7.7个月）明显长于化疗组（4.0个月）。 bsTCE与CD3的亲和力和化合价会影响分子的活性。有研究指出，单价CD3结合足以诱导肿瘤特异性T细胞的活化，且可以防止细胞因子的释放，因此单价CD3结合臂可能是bsTCE更优的选择。 bsTCE主要被开发用于血液瘤治疗。大多数临床阶段的bsTCE被开发用于血液系统恶性肿瘤，主要靶标包括CD19、CD20、BCMA、CD123等。今年6月，辉瑞公布了elranatamab用于复发/难治性多发性骨髓瘤 （RRMM） 患者的2期MagnetisMM-3注册试验的中期分析数据，初步疗效结果显示，elranatamab的客观缓解率为60.6%。 耐药性是影响bsTCE的抗肿瘤活性的主要原因。相关研究表明，肿瘤细胞上bsTCE特异性肿瘤相关抗原的下调是肿瘤逃逸的机制之一 。 例如 ，在接受blinatumomab治疗的ALL患者中已注意到CD19阴性复发情况。 图表3：blinatumomab治疗复发或难治性B细胞前体ALL临床3期研究结果 桥接受体（顺式结合） 机制：通过靶向抑制、激活同一细胞上多信号通路发挥协同作用。 开发靶向多通路的双抗可显著解决耐药性问题。靶向抑制受体酪氨酸激酶（RTK）是一类成功的癌症治疗方法，例如EGFR TKI吉非替尼、达克替尼等等，然而耐药性是这类疗法比较严重的问题。而开发共靶向多个RTK的双特异性抗体可以在一定程度上解决耐药性的问题。杨森制药开发的Amivantamab（EGFR/c-Met）通过抑制配体诱导的活化和受体降解来阻断EGFR和MET信号转导。Amivantamab已于2021年5月获FDA批准用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者，成为EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法。在81名铂化疗进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者中评估了Amivantamab的疗效与安全性，在接受Amivantamab的患者中ORR为40%，mDOR为11.1月，最常见的副作用为皮疹、输液相关反应、指甲周围皮肤感染、肌肉关节痛、呼吸急促、恶心、疲劳、小腿或手或脸肿胀、口腔溃疡、咳嗽、便秘、呕吐等。 辅因子模拟 机制：用双特异性抗体模拟酶的辅因子或者底物，由于酶与底物结合的位置影响较大，因此空间结构设计至关重要。 首款30亿美元级别双特异性抗体Emicizumab即为辅因子模拟机制。为防止由FVIII功能障碍引起的出血，Emicizumab被开发用于模仿FVIIIa，使其能够结合FIXa和FX。 2017年Emicizumab被FDA批准用于常规预防，以减少存在FVIII抑制剂的血友病A患者的出血频率，2018进一步被批准对无FVIII抑制剂的血友病A患者进行出血预防，20