术前薄层 CT 图像的瘤周影像组学特征可以预测肺腺癌通过气隙的扩散

科学报告|(2022) 12:10323| https://doi.org/10.1038/s41598-022-14400-w1 打开瘤周放射组学特征在术前薄层 CT 图像上可以预测肺腺癌通过气隙的扩散Keiichi Takehana1，Ryo Sakamoto2，Koji Fujimoto2，Yukinori Matsuo1, Naoki Nakajima3, Akihiko Yoshizawa3, Toshi Menju4, Mitsuhiro Nakamura5, Ryo Yamada6, Takashi Mizowaki1 & Yuji Nakamoto2通过气隙扩散（STAS）被认为是早期肺腺癌患者的一个负面预后因素。本研究旨在开发一种机器学习模型，使用从术前 CT 成像中提取的瘤周放射组学特征来预测 STAS。共纳入 339 例因肺腺癌接受肺叶切除术或有限切除术的患者。患者被随机分为（3:2）训练组和测试组。使用训练队列创建了两个预测模型：基于肿瘤实变/肿瘤 (C/T) 比率的常规模型和基于肿瘤周围放射组学特征的机器学习模型。测试队列中两个模型的曲线下面积分别为 0.70 和 0.76（P = 0.045）。在接受放射组学模型的患者中，STAS 高危组的累积复发率 (CIR) 显着高于低危组（5 年时分别为 44% 和 4%；P = 0.002）。测试队列中的有限切除。相比之下，接受肺叶切除术的患者的 5 年 CIR 没有显着差异（17% vs.11%； P = 0.469）。总之，基于瘤周放射组学特征的 STAS 预测机器学习模型比 C/T 比模型表现更好。通过空气空间传播 (STAS) 是肺癌的一种侵袭性模式，在 2015 年世界卫生组织 (WHO) 分类中新进行了描述1. STAS 定义为微乳头簇、实体巢或单个细胞超出肿瘤边缘进入周围肺实质的气隙。它被认为是早期肺腺癌患者的不良预后因素2，尤其是在接受有限切除的患者中4.因此，如果可以在术前预测，STAS 可能成为临床决策选择手术方法（如肺叶切除术或有限切除术）的潜在生物标志物。STAS 发现在 CT 图像上不直接可见，但有论文间接显示与 CT 发现的相关性。多位作者提出肿瘤密度是预测STAS的重要因素，其存在的概率可以通过术前CT上的实变肿瘤比（C/T ratio）来估计6.金等人。表明在各种定性和定量 CT 特征中，实性成分的百分比是 STAS 的独立预测因子9.此外，其他形态学特征，如切迹、周围磨玻璃影 (GGO)、血管会聚、胸膜压痕和毛刺，与 STAS 的存在有关10.1京都大学研究生院放射肿瘤学和影像应用治疗系，54 Shogoinkawahara-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan。 2京都大学医学研究生院影像诊断与核医学系，日本京都。 3京都大学医学研究生院诊断病理学系，京都，日本。 4京都大学医学研究生院胸外科，日本京都。 5京都大学医学研究生院人体健康科学信息技术与医学工程系医学物理系，日本京都。 6京都大学医学研究生院统计遗传学系，京都，日本。电子邮件：ymatsuo@kuhp.kyoto-u.ac.jp 科学报告|(2022) 12:10323 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14400-w2图1。纳入/排除标准的流程图。放射组学是一种定量方法，它利用肿瘤 CT 图像中的统计模式，使用从医学图像中提取的大量特征来预测肿瘤病理学、肿瘤治疗反应或癌症预后。大量研究表明，放射组学特征可以量化肿瘤特征，并有可能用作临床生物标志物11.几位作者将放射组学方法应用于 STAS 的预测。以前的大多数研究都调查了 STAS 与肿瘤内放射组学特征之间的关联16.由于 STAS 是存在于肿瘤边缘的病理发现，因此术前 CT 图像上肿瘤边缘的放射组学特征可能会导致对 STAS 的更准确预测。卓等人。评估了术前 CT 的瘤周影像组学特征，与临床模型（包括实体成分的最大直径和纵隔淋巴结转移）相比，STAS 的预测性能没有显着改善18.这可能是因为放射组学特征是从肿瘤轮廓外的感兴趣区域 (ROI) 获得的，如前所述，由于 CT 分辨率的限制，这可能无法真正代表与 STAS 相关的肿瘤边缘特征。包含肿瘤边缘内部和外部的肿瘤周围环形 ROI 可以克服这一限制。在本研究中，我们研究了基于肿瘤周围放射组学特征的机器学习模型的性能，旨在与使用 C/T 比的传统方法相比，提高 STAS 的预测性能。方法伦理。所有研究程序均符合 1964 年赫尔辛基宣言及其后来的修正案。该研究得到了京都大学研究生院和医学院伦理委员会的批准（批准号 R2272）。由于这项研究是回顾性进行的，因此放弃了知情同意的要求。患者。从 2007 年 1 月至 2015 年 12 月，从我们的手术数据库中确定了 802 名经病理证实的肺腺癌患者。其中，463 名患者因诱导化疗（n = 23）、多个肺癌结节（n = 69）、缺乏薄层 CT（n = 367）、肿瘤直径大于 5 cm（n = 2 )，以及是否存在淋巴结转移 (n = 2)。其余 339 名患者被纳入分析（图 1）。组织学评估。两位经验丰富的病理学家根据 WHO 对 STAS 的定义，使用 Nikon Eclipse 80i 光学显微镜（Nikon Corporation，Tokyo，Japan）检查了苏木精和伊红组织切片。主要肿瘤的边缘被定义为可以通过低倍视野检查轻松识别的光滑表面。 STAS 被定义为漂浮在至少一个肺泡之外的气腔中的肿瘤聚集体。图像采集。使用 64 排 CT 扫描仪（Aquillion 64，Canon Medical Systems，Otawara，Japan）或 320 排扫描仪（Aquillion ONE，Canon Medical Systems）进行 CT 扫描。用软组织核 (FC11, 13) 和 1 mm 的切片厚度重建图像以进行放射组学分析，并用肺核 (FC51) 和 0.5 mm 的切片厚度重建图像以评估 C/T 比，使用过滤的反投影算法。表 E1 列举了详细的扫描参数。C/T比和结节类型的放射学评估。整个肿瘤的最大直径、最大实变直径（实性部分）、结节类型（实性、部分实性和地面- 科学报告|(2022) 12:10323 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14400-w3图 2。预测模型开发的工作流程。玻璃结节）由经验丰富的放射肿瘤学家（K.T. 在肺癌放射治疗和肺癌相关图像解读方面拥有十年经验）确定。一位经过委员会认证的放射科医师（R.S. 在肺部图像判读方面拥有 14 年的经验）独立确认了结果，并在出现分歧时通过讨论达成了共识。所有病例都是匿名的，两位读者都对 STAS 的存在与否以及临床结果视而不见。肿瘤的最大直径是在肺窗 CT 的轴向、冠状或矢状平面上测量的（窗平面，- 600 HU；窗宽，1500 HU）。在测量最大肿瘤直径的同一平面上测量最大实变直径。肿瘤分割和特征提取。肿瘤周围 ROI 定义为距肿瘤表面 5 mm 和 5 mm 外的环形 ROI，不包括周围软组织，如胸壁或纵隔。放射肿瘤学家 (K.T.) 使用 3D Slicer（版本 4.10.2）分割肿瘤周围 ROI，这是一个免费、开源和多平台的软件包，用于医学、生物医学和相关成像研究（https://www.slicer .org/)。图 E1 给出了分割过程的详细信息。放射科医师 (R.S.) 还对随机选择的患者进行了分割，以评估放射组学特征的可重复性。计算骰子系数以比较病变分割并评估观察者间的变异性。在图像生物标志物标准化倡议 (IBSI) 的支持下，使用 PyRadiomics（3.0 版）从肿瘤周围 ROI 中提取放射组学特征19.所有切片均重新采样至 1 × 1 mm2在特征提取之前的水平和垂直方向。特征包括14个形状、18个一阶、22个灰度共生矩阵（GLCM）、14个灰度依赖矩阵（GLDM）、16个灰度大小区域矩阵（GLSZM）、16个灰度游程矩阵（ GLRLM) 和 5 个相邻灰度差矩阵 (NGTDM)。除了原始图像外，还对六种特征类（一阶、GLCM、GLDM、GLSZM、GLRLM 和 NGTDM）应用了用高斯拉普拉斯算子 (LoG) 和 coiflet 小波滤波器处理的图像。因此，从每个 ROI 中提取了 1288 个特征。表 E2 提供了放射组学特征的完整列表。模型开发。使用两个分层因素（STAS 和结节类型的存在）将患者队列随机分为训练和测试队列 (3:2)。在本研究中，我们开发了两种预测 STAS 的模型（图 2）。一种是基于瘤周放射组学特征的机器学习模型（瘤周放射组学模型）。另一种是基于肿瘤C/T比的逻辑回归模型（C/T ratio model）。 科学报告|(2022) 12:10323 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14400-w4特征总体 (N = 339)训练队列（n = 203）测试队列（n = 136）磷价值年龄67 (61, 73)67 (60, 74)67 (61, 73)0.89性别男性160 (47%)93 (46%)67 (49%)女性179 (53%)110 (54%)69 (51%)0.61吸烟状况当前的56 (17%)34 (17%)22 (16%)前任119 (35%)67 (33%)52 (38%)绝不164 (48%)102 (50%)62 (46%)0.60地点左下叶49 (14%)22 (11%)27 (20%)左上叶88 (26%)49 (24%)39 (29%)右下叶65 (19%)43 (21%)22 (16%)右中叶27 (8%)19 (9%)8 (6%)右上叶110 (32%)70 (34%)40 (29%)0.09T阶段蒂斯52 (15%)31 (15%)21 (15%)T1mi23 (7%)14 (7%)9 (7%)T1a45 (13%)24 (12%)21 (15%)T1b111 (33%)70 (34%)41 (30%)T1c70 (21%)41 (20%)29 (21%)T2a29 (9%)18 (9%)11 (8%)T2b9 (3%)5 (2%)4 (3%)0.96手术肺叶切除术204 (60%)129 (64%)75 (55%)部分切除26 (8%)13 (6%)13 (10%)节段切除术109 (32%)61 (30%)48 (35%)0.23固结直径 (mm)14 (6, 23)15 (6, 22)13 (6, 23)0.77肿瘤直径 (mm)19 (15, 27)19 (14, 27)20 (15, 27)0.73C/T比0.80 (0.38, 1.00)0.81 (0.38, 1.00)0.77 (0.38, 1.00)0.79表格1。患者特征。值以中位数（四分位距）或数字（百分比）表示。C/T比率巩固/肿瘤比率。在开发瘤周放射组学模型之前，我们选择了非冗余、可重复的特征。两位研究人员独立从 ROI 计算组内相关系数 (ICC)，以量化放射组学特征的观察者间重现性。 > 0.75 的 ICC 被认为是可重现的20.计算绝对成对 Spearman 相关系数值以去除训练集中的冗余特征 (|ρ| > 0.7)。最后，使用最小绝对收缩和选择算子 (LASSO) 分类算法（Python scikit-learn 环境，版本 0.22.1）作为瘤周放射组学模型开发了瘤周放射组学模型。 LASSO 的正则化参数在训练数据集上使用五重交叉验证进行了调整。在五重交叉验证中具有最高 AUC 的模型的正则化参数用于创建最终模型。预测性能评估。使用受试者工作特征曲线的曲线下面积 (AUC) 比较模型的预测性能。 AUC 的 95% 置信区间 (CI) 是通过 2,000 次迭代自举来计算的。