分析基于 MRI 和 CT 的放射组学特征，用于局部晚期直肠癌的个性化治疗，并对已发表的放射组学模型进行外部验证

科学报告|(2022) 12:10192| https://doi.org/10.1038/s41598-022-13967-81 打开基于 MRI 和 CT 的分析用于局部晚期直肠癌个性化治疗的放射组学特征和已发表放射组学模型的外部验证Iram Shahzadi1,2,3，Alex Zwanenburg1,2,4，Annika Lattermann1,2,4,5，Annett Linge1,2,4,5，Christian Baldus6，Jan C. Peeken7,8,9，Stephanie E. Combs7,8 ,9, Markus Diefenhardt10,11,12, Claus Rödel10,11,12, Simon Kirste13,14, Anca‑Ligia Grosu13,14, Michael Baumann1,3,5, Mechthild Krause1,2,4,5,15, Esther G. C. Troost1 ,2,4,5,15,16 & Steffen Löck1,2,5,16放射组学分析通常应用不同复杂性的成像特征来预测感兴趣的终点。然而，每个要素类的预后价值通常尚不清楚。此外，许多放射组学模型缺乏对其临床应用起决定性作用的独立外部验证。因此，在这份手稿中，我们提出了两项互补的研究。在我们的建模研究中，我们开发并验证了基于计算机断层扫描 (CT) 和 T2 加权 (T2w) 磁共振 (MR) 的局部晚期直肠癌 (LARC) 患者新辅助放化疗 (nCRT) 后结果预测的不同放射组学特征4 个独立机构的影像数据集（培训：122，验证 68 名患者）。我们比较了从大体肿瘤体积中提取的不同特征类别对肿瘤反应和无远处转移 (FFDM) 的预后：形态学和一级 (MFO) 特征，二级纹理（SOT）特征和高斯拉普拉斯算子（LoG）变换的强度特征。分别对CT和MRI进行分析并结合。模型性能分别通过曲线下面积 (AUC) 和肿瘤反应和 FFDM 的一致性指数 (CI) 进行评估。总体而言，LoG 转换 CT 和 MR 成像结合临床 T 分期 (cT) 的强度特征在肿瘤反应预测方面表现出最佳性能，而 SOT 特征表现出良好1 OncoRay-国家肿瘤放射研究中心，医学院和大学医院 Carl Gustav Carus，德累斯顿工业大学，亥姆霍兹-Zentrum Dresden-Rossendorf，德国德累斯顿。 2德国癌症联盟 (DKTK) 合作伙伴站点，德国德累斯顿和德国癌症研究中心 (DKFZ)，德国海德堡。 3德国癌症研究中心 (DKFZ)，海德堡，德国。 4国家肿瘤疾病中心 (NCT)，合作伙伴站点德累斯顿，德累斯顿，德国。 5德国德累斯顿德累斯顿工业大学医学院和大学医院 Carl Gustav Carus 放射治疗和放射肿瘤学系。 6德国德累斯顿德累斯顿工业大学医学院和大学医院 Carl Gustav Carus 放射科。 7德国癌症协会 (DKTK) 合作伙伴站点，德国慕尼黑和德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ)。 8 放射肿瘤学系，Klinikum rechts der Isar，Technische Universität München，德国慕尼黑。 9 放射医学研究所 (IRM)，放射科学系 (DRS)，Helmholtz Zentrum München，德国纽赫堡。 10 法兰克福歌德大学放射治疗和肿瘤学系，德国美因河畔法兰克福。 11德国癌症联盟 (DKTK) 合作伙伴站点，德国法兰克福和德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ)。 12法兰克福癌症研究所，德国法兰克福。13 弗莱堡大学医学院医学中心放射肿瘤学系，德国弗莱堡。 14德国癌症联盟 (DKTK) 合作伙伴站点德国弗莱堡和德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ)。 15Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf，放射肿瘤学-OncoRay 研究所，德国德累斯顿。 16这些作者共同监督了这项工作：Esther G. C。 特罗斯特和史蒂芬洛克。 .电子邮件：steffen.loeck@oncoray.de 科学报告|(2022) 12:10192 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13967-82FFDM 在独立验证中的性能（AUC = 0.70，CI = 0.69）。在我们的外部验证研究中，我们旨在验证我们多中心队列中先前发布的放射组学特征。我们通过文献搜索确定了有关可比较患者数据集的相关出版物，并将报告的放射组学模型应用于我们的数据集。只有一项已确定的研究可以得到验证，这表明总体缺乏可重复性，并且在临床应用之前需要进一步标准化放射组学。个性化治疗策略可以在肿瘤患者管理中发挥重要作用，因为它们有望改善具有异质治疗反应的患者群体的结果。特别是对于局部晚期直肠癌 (LARC) 患者，对新辅助放化疗 (nCRT) 的反应差异很大，从没有存活剩余肿瘤细胞的病理完全反应 (pCR) 到持续疾病（病理无反应者：pNRs）1.对于新辅助或完全新辅助 CRT 后临床完全缓解 (cCR) 的患者，对器官保留和低发病率手术或观察等待策略的应用越来越感兴趣2.这些策略需要经过验证的生物标志物，以便及早准确识别该患者群体。一些研究一直在分析分子数据，例如基因表达、突变和单核苷酸多态性，作为 LARC 对 nCRT 反应的潜在生物标志物4.从临床成像中纳入非侵入性生物标志物可能会进一步提高相应预后模型的稳健性和准确性。放射组学分析采用经典统计和现代机器学习算法来识别基于多模态成像的生物标志物，并显示出在不同癌症实体中预测治疗结果的巨大潜力7.为了预测患者对 nCRT 的反应和长期结果，包括远离远处转移 (FFDM) 和 LARC 的总生存期，放射组学模型广泛用于从 T2 加权 (T2w) 磁共振成像 (MRI) 中提取的特征10和多参数 MRI (mpMRI)16.很少有研究考虑从计算机断层扫描 (CT) 成像中提取的放射学特征21, 正电子发射断层扫描 (PET)23，或 CT 和 MRI 特征的组合25.尽管这些分析的结果令人鼓舞，但并不总是考虑评估特征稳健性等重要方面，并且很少进行外部验证。放射组学的一个关键挑战是选择与感兴趣的端点相关的特征26.通常提取不同复杂度的特征类：（i）描述感兴趣区域（ROI）形状的形态特征，（ii）描述体素强度分布的一阶特征（FO），（iii）二阶描述相邻体素之间的统计相互关系的纹理特征（SOT），以及（iv）高阶特征，其中（i）-（iii）是在对基础图像应用变换后提取的。在几项研究中，从预处理 T2w MRI 中提取的形态学和一阶 (MFO) 特征12与 LARC 的治疗反应高度相关。其他研究仅考虑 SOT 特征13或结合 MFO 和 SOT 功能11.然而，对于预测局部晚期直肠癌患者的治疗结果，哪些特征类别更相关和更普遍尚不清楚。在这份手稿中，我们提出了两项与所描述的 LARC 放射组学开放问题相关的研究：(i) 在建模研究中，我们使用德国癌症联盟 - 放射肿瘤学组 (DKTK-ROG ）。特别是，我们研究了不同特征类别的预后价值，并开发了将治疗前 CT 和 T2w MRI 与临床特征相结合的多模态放射组学特征。 (ii) 在外部验证研究中，我们旨在验证其他研究人员先前开发的放射组学特征，以使用我们的多中心数据预测 LARC 中肿瘤对 nCRT 或 FFDM 的反应。方法患者数据。在这项多中心回顾性研究中，从 DKTK-ROG 内的四个合作伙伴站点收集了 190 名患者的数据，并根据该站点分为训练和验证数据（分别为 122 名和 68 名患者）。 2006 年至 2014 年期间，训练数据的 122 名患者中有 94 名在卡尔古斯塔夫卡鲁斯德累斯顿大学医院接受治疗。其余 28 名患者在 2007 年至 2013 年期间在 Klinikum rechts der Isar 慕尼黑接受治疗。在验证数据中，12 2008 年至 2013 年期间，68 名患者在弗莱堡大学医院接受治疗，其余 56 名患者于 2007 年至 2015 年期间在法兰克福大学医院接受治疗。所有患者均经组织病理学确诊为 LARC，并接受 nCRT，然后进行手术.我们研究的其他纳入标准是治疗前 T2w MRI 的可用性、具有足够图像质量的治疗计划 CT（例如，没有强烈的条纹伪影、患者运动或扫描仪失真）和终点信息。多中心回顾性分析的伦理批准来自德国德累斯顿工业大学伦理委员会 (BO-EK-385082020)。由于研究的回顾性，放弃了对个人知情同意的要求。考虑的终点是肿瘤对 nCRT 的反应和无远处转移 (FFDM)。肿瘤反应由专家病理学家根据手术标本的检查确定。根据 Dworak 等人的肿瘤消退等级 (TRG) 将患者分为两组：响应者（对应于 TRG 3 和 4，标记为 1）和无响应者（对应于 TRG 0-2，标记为 0） .31.对于外部验证研究，我们旨在验证文献中的放射学特征，对患者进行分层以匹配相应手稿中指示的分层。 TRG 的详细描述见补充表 S1。生存终点 FFDM 是从 nCRT 的第一天到事件或审查当天计算的。对于观察到远处转移的患者，事件时间为 科学报告|(2022) 12:10192 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13967-83图1。(一个) 建模研究的设计。从 4 个中心收集治疗计划计算机断层扫描 (CT) 和治疗前 T2w 磁共振成像 (MRI) 数据，并分为训练和验证数据。对 MRI 数据进行预处理并勾画出大体肿瘤体积 (GTV)，然后在严格配准后将其转移到 CT 图像中。从两种模式中提取了不同的特征类，并在训练数据上开发了特征，用于预测对新辅助的肿瘤反应在交叉验证环境中放化疗 (nCRT) 和无远处转移 (FFDM)。这些签名对两个端点都进行了独立验证。 (b) 外部验证研究的设计。研究通过使用 Google 学者和 PubMed 的免费搜索确定，如果不符合纳入标准，则将其排除。根据报告提取了有关图像处理、放射组学工作流程和最佳性能放射组学特征的信息。使用 MIRP 再现图像处理和特征提取34.最后，如果在研究中报告了模型参数，或者模型在训练数据上重新训练并在验证数据上验证，则对汇总的训练和验证数据执行验证。伴随事件指示变量 1，而对于没有事件的患者，最后一次随访时间与事件指示变量 0 一起使用。学习规划。在我们的建模研究中，我们开发并独立验证了基于不同放射组学特征类别的 LARC 患者肿瘤反应和 FFDM 预后的放射组学特征。图 1a 总结了本研究的设计。影像特征是根据治疗计划 CT 和治疗前 T2w MRI 上的总肿瘤体积 (GTV) 单独计算的，包括形态学和 科学报告|(2022) 12:10192 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13967-84一阶特征 (MFO)、二阶纹理特征 (SOT) 和高斯拉普拉斯 (LoG) 变换成像的强度特征。在小图像扰动下对特征进行过滤以保持稳定性并进行聚类。为了评估哪种图像模态更适合预测端点以及哪个特征类具有最高的预后价值，基于（i）MFO，针对每种成像模态分别针对训练数据开发了四个放射组学模型，（ ii) SOT，(iii) LoG，和 (iv) 所有特征，即 MFO、SOT 和 LoG 特征的组合。在另一项分析中，将来自 CT 和 T2w MRI 的选定特征针对 (i) 至 (iv) 的每个案例进行组合，以评估多模态放射组学模型的益处。然后使用曲线下面积 (AUC) 和一致性指数 (CI) 在独立验证数据上验证每个特征的性能，分别用于肿瘤反应和 FFDM 的预后。图像处理和建模的细节在以下段落中描述。在我们的外部验证研究中，我们从文献中确定并验证了用于预测肿瘤对 nCRT 或 FFDM 反应的放射