一项回顾性亚队列研究，血糖变异性与 ARDS 的 COVID-19 患者的全因死亡率相关

科学报告|(2022) 12:9862| https://doi.org/10.1038/s41598-022-13816-81 打开血糖变异性是相关的全因死亡率在 COVID-19 患有 ARDS 的患者中，一项回顾性亚队列研究Bojan Hartmann1, Marlo Verket1, Paul Balfanz1, Niels‑Ulrik Hartmann1, Malte Jacobsen1, Julia Brandts1, Michael Dreher2, Nils Kossack3, Dennis Häckl4, Nikolaus Marx1 &德克·穆勒-维兰德1,5由冠状病毒病 (COVID-19) 引起的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 重症监护病房 (ICU) 患者的死亡率很高。 COVID-19 死亡率的重要因素是糖尿病状态和空腹血糖 (FPG) 升高。然而，尚未在 COVID-19 和 ARDS 患者中探索血糖变异性对生存的影响。这项单中心队列研究比较了德国亚琛大学医院 ICU 中因 COVID-19 ARDS 需要机械通气的患者的血糖变异性的几个指标，以了解其适应度。 106 名患者患有中度至重度 ARDS（P/F 比中位数 [IQR]：112 [87-148] mmHg）。连续 HR 显示，每天的死亡风险成比例增加血糖变异性（DGV）。多变量未调整和调整后的 Cox 模型显示 DGV 的死亡率差异有统计学意义（HR：1.02，（P）<0.001，LR（P）<0.001；HR：1.016，（P）=0.001，LR（P）<0.001 ， 分别）。 Kaplan-Meier 估计产生的中位生存期较短（25 vs.87 天）和 DGV ≥ 25.5 mg/dl 的患者死亡的可能性更高（75% 对 31%）（P < 0.0001）。入住 ICU 期间的高血糖变异性与入住 ICU 的 COVID-19 ARDS 患者全因死亡率显着增加有关。即使在调整了临床预先确定的混杂因素（包括糖尿病、中位降钙素原和 FPG）后，这种影响仍然存在。缩写AIC赤池信息标准ARDS急性呼吸窘迫综合征巴尔支气管肺泡灌洗液C指数一致性指数系数变量变异系数新冠肺炎冠状病毒病考克斯-PHCox 比例风险模型 CRP C 反应蛋白电脑断层扫描CT检查DGV每日血糖波动ECMO体外膜氧合平面图空腹血糖人力资源危险几率糖化血红蛋白糖化血红蛋白重症监护室重症监护室1德国亚琛大学医院心脏病学、血管学和重症监护医学科。 2德国亚琛大学医院呼吸内科和重症监护医学系。 3WIG2 – 卫生经济学和卫生系统研究所，德国莱比锡。 4德国莱比锡大学经济与管理科学学院。 5德国亚琛大学医院，Pauwelsstraße 30, 52074 亚琛医疗诊所 I 心脏病学、血管学和重症监护医学部。电子邮件：dirmueller@ukaachen.de 科学报告|(2022) 12:9862 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13816-82IL-6白细胞介素 6LR似然比(r)MSSD连续差 P/F 的 Neuman（根）均方比率霍洛维茨指数PCR聚合酶链反应PCT降钙素原SARS-CoV-2严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒 2 T2D 2 型糖尿病由冠状病毒病 (COVID-19) 引起的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 与重症监护病房 (ICU) 患者的高死亡率有关。最近，因 COVID-19 相关 ARDS 入住 ICU 的患者的全球综合死亡率估计为 39% (95% CI 23–56%)1.伴有 ARDS 的 COVID-19 的高死亡率凸显了识别临床特征和各种生物标志物作为随着时间推移疾病预后不良的预测指标的重要性。此外，2 型糖尿病 (T2D)、肥胖、高血压和心血管疾病会增加 COVID-19 相关 ARDS 患者的严重程度和致命结果2.入院时空腹血糖 (FPG) 水平和 HbA1c 已被讨论为 COVID-19 和 ARDS 患者死亡率结果的预测因子。先前的研究表明，入院时血糖水平升高4及早期血糖波动6 无论糖尿病状况如何，COVID-19 患者的住院率都能预测不良后果。最近，一项多中心研究7 在意大利的研究表明，因 COVID-19 入住 ICU 的患者的血糖水平在非幸存者中显着高于幸存者。然而，当考虑 FPG 的影响时，这些研究集中在 FPG 的绝对值上，而不是葡萄糖随时间的变化。迄今为止，研究主要集中在入院时的高血糖，而整个 ICU 入院期间的血糖变异性尚未得到充分研究。在本报告中，我们评估了血糖水平参数和血糖变异性对患者生存率的影响，特别是在因 COVID-19 入住 ICU 的 ARDS 患者中。材料和方法研究人群。这项回顾性亚组研究招募了 106 名实验室确诊的 COVID-19 患者，他们在德国亚琛大学医院接受 ICU 治疗 ARDS。其中 59 名患者已发表8以前关于单中心队列研究，COVAS。本研究中的患者于 2020 年 2 月 24 日至 2021 年 5 月 15 日期间入院，并符合以下标准（图 1）。亚群的纳入标准是呼吸道 SARS-CoV-2 PCR 结果呈阳性，以及因 COVID-19 和 ARDS 进入 ICU 需要机械通气。本研究的排除标准是未经同意、PCR结果阳性或成年，以及怀孕或无法合法给予同意。为了计算 FPG 水平的变异性，我们排除了在入住 ICU 期间没有进行至少 3 天连续血糖测量的患者。由于亚琛大学医院被指定为三级医疗机构，急诊服务将轻症或轻度患者分流到其他地区医院。因此，本研究包括来自其他地区医院的大量临床病程严重的患者，这些患者之前接受过 ECMO 或其他高端治疗方法的筛查。所有患者在参加符合赫尔辛基宣言的 COVAS 研究之前都给出了书面知情同意书。研究批准已获得亚琛工业大学医学院伦理委员会 (EK080/20)。该试验已在德国临床试验注册 (DRKS00027106) 中进行了回顾性注册。基于国家指导方针10和内部操作标准，所有 FPG 高于 180 mg/dl 的患者在 ICU 入院期间使用连续胰岛素输注滴定至 FPG 目标 150 mg/dl。研究参数、暴露和结果的定义。ARDS是根据柏林定义定义的11.合并症被定义为入院前已知的情况。同样，既往用药包括入院前开具的任何药物。基线生命参数被描述为 ICU 入院后的第一个可用测量值。呼吸系统疾病被定义为支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和肺部恶性肿瘤的复合疾病。此外，复合心脏病是动脉高血压、心房颤动、冠状动脉疾病、心力衰竭和既往心肌梗塞的复合体。 T2D 病史由先前已知的 T2D 诊断、入院时的糖尿病药物或入院时的 HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol/mol) 确定。对于结局指标，主要终点定义为入住 ICU 期间的全因死亡率。作为暴露，入住 ICU 期间的高血糖和低血糖变异被定义为每日血糖变异 (DGV) ≥ 25.5 mg/dl 和 DGV < 25.5 mg/dl。为了确定 DGV 的截止值，我们拟合了回归树模型 (25.5 mg/dl)，并将其与基于 Cox-PH 模型得出的风险比为 1 的截止值进行比较，该模型已针对年龄进行了调整， T2D 的性别和病史（31 mg/dl）。基于回归树的截止值在 30 天生存期 ROC 曲线中显示出更高的 AUC（0.729 对 0.689），因此我们在进一步的模型和测试中使用了 25.5 mg/dl 的截止 DGV 值，而不是 Cox-PH基于 DGV 31 mg/dl 的截止值。数据采集。我们收集了入院时的症状、合并症和以前的药物治疗，或者根据警报患者的面谈/问卷调查，或者根据我们紧急情况的入院/出院文件 科学报告|(2022) 12:9862 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13816-83图1。患者登记流程图。登记人群代表包括在 COVAS 队列中的所有患者。 271 名患者中共有 106 名被纳入该亚组分析。 ARDS 急性呼吸窘迫综合征； DGV 每日血糖变异性。科室和以前的医院。重要参数在入住 ICU 的第一天立即获得。在随后的几天里，我们记录了在休克和/或呼吸衰竭的情况下最差的每日值。所有数据都是从我们的 EHR 软件中手动检索的，该软件以设定的时间间隔自动将通气参数从呼吸机传输到患者的电子健康记录。为了减少由于这一自动化过程和最初极端的通气参数而导致的通气参数的混杂因素，我们有意省略了入院和插管后前四个小时的通气参数，以使工作人员能够根据患者的要求正确配置呼吸机。时间。通过定量实时聚合酶链反应 (PCR) 获得 PCR 结果。 COVID-19 的诊断是通过清醒患者的咽拭子或气管液的阳性呼吸道 PCR 和插管患者的支气管肺泡灌洗液 (BAL) 确定的。在入院的第 7 天和第 14 天重复进行呼吸 PCR。此外，还对 BAL、血清、粪便和尿液样本进行了细菌、真菌和病毒病原体检测，包括嗜肺军团菌和肺炎链球菌抗原以及 SARS-CoV-2。所有患者均在 03:00 – 05:00 AM 之间接受了包括血糖水平在内的每日常规实验室测试。统计分析。所有统计分析均在 R 版本 4.1.2 中进行12 使用包 ggplot2（版本 3.3.5）13 对于散点图，七巧板（0.7.1）14 用于表格，Rmarkdown 用于文本。这些特征被描述为连续变量的中位数 (IQR) 和分类变量的百分比。分类参数通过 Fisher 精确检验进行比较，连续参数通过 Kruskal-Wallis 检验进行比较。统计显着性被确定为低于 0.05 的 p 值。我们选择不对缺失值进行任何参数插补。为了选择合适的指标来评估空腹血糖变异性，我们首先比较了已建立的参数：标准差 (SD)、Neuman (根) 连续差均方 (MSSD 和 rMSSD)、偏差校正变异系数 (CoefVar) 和连续值之间的绝对差的中位数 科学报告|(2022) 12:9862 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13816-84（DGV，每日血糖变异性）。为了计算 DGV，我们首先计算了连续几天的 FPG（ΔFPG）的绝对差异，其中 FPGday 表示当天的空腹血糖，FPGday 1 表示第二天的空腹血糖（方程式 1）：∆FPG日=.FPG日−FPG日+1然后，我们将 DGV 计算为每位患者所有 (ΔFPG) 值的中位数。(1)我们使用 psych 包（版本 2.1.9）计算了 MSSD 和 rMSSD15和 CoefVar 使用 DescTools 包（版本 0.99.44）提供的实现16.使用 rpart（版本 4.1.16）通过回归树分析估计截止 DGV17.通过 rms（版本 6.2.0）18, 平滑风险比和生存分析在 Cox 比例风险 (Cox-PH) 回归模型中进行检查，并通过似然比 (LR) 检验、Akaike 信息标准 (AIC) 和一致性指数 (C-Index) 进行比较。所有 Cox-PH 模型都针对比例风险假设以及利用方差膨胀因子（vif 函数 rms18包裹）。虽然建议各不相同，但根据大多数研究，我们将 VIF < 5 定义为可以接受的。在分析之前并根据临床判断，我们选择了以下混杂因素来调整我们最终的 Cox-PH 模型：年龄、性别、BMI、2 型糖尿病 (T2D) 病史、入院期间的透析、地塞米松治疗、中位降钙素原 (PCT) 和ICU入院期间的FPG。为了减少模型的过度调整，我们从最终模型中删除了入院期间的 BMI 和透析。对于这个模型，我们还使用了由 coxphf（版本 1.13.1）提供的 Firth 的惩罚最大似然偏差减少方法19包裹。为了评估基于结果的截止值的准确性，我们使用survivalROC（版本1.0.3）的实施比较了30天生存模型中的AUC20.利用