CCNE1 扩增的 I 期癌症患者的临床特征和结果：MD Anderson 经验

科学报告|(2022) 12:8701| https://doi.org/10.1038/s41598-022-12669-51 打开临床特征CCNE1 扩增的 I 期癌症患者的结果和结果：MD Anderson 的经验Shuyang Yao1、Funda Meric‑Bernstam2、David Hong2、Filip Janku2、Aung Naing2、Sarina Anne Piha‑Paul2、Apostolia Maria Tsimberidou2、Daniel Karp2、Vivek Subbiah2、Timothy Anthony Yap2、Jordi Rodon Ahnert2、Shubham Pant2、Ecaterina E Ileana Dumbrava2、Chetna Wathoo3、Erick Campbell2、Lihou Yu2、Yuko Yamamura2 和 Siqing Fu2Cyclin E 经常由各种恶性肿瘤中的 CCNE1 基因扩增编码。我们回顾了显示 CCNE1 扩增的实体瘤患者的医疗记录，以确定这种扩增对未来治疗发展的影响。我们回顾了 2012 年 9 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间在 I 期诊所就诊的携带 CCNE1 扩增的晚期实体瘤患者的医疗记录。在 79 名携带 CCNE1 扩增的实体瘤患者中，56 名（71%）接受了1 期临床试验治疗中，39 例（49%）有 3 个或更多并发基因组异常，52 例（66%）并发 TP53 突变。中位数患者初次就诊后的总生存期 (OS) 为 8.9 个月，初次转移诊断后的总生存期 (OS) 为 41.4 个月。我们确定了与低风险相关的四个因素：年龄 < 45 岁、体重指数 ≥ 25 kg/m2、存在 TP53 突变和 LDH 升高 > 正常上限。在接受基因畸变相关治疗的患者中，抗血管生成治疗在初始 I 期试验治疗后的 OS 显着长于未接受治疗的患者：分别为 26 个月和 7.4 个月（P = 0.04）。该研究提供了初步证据，表明 CCNE1 扩增与频繁的 TP53 突变和侵袭性临床结果相关。在接受抗血管生成治疗和基因畸变相关治疗的患者中观察到生存获益，支持未来开发一种个性化方法，将基因畸变相关治疗与抗血管生成相结合，用于治疗具有 CCNE1 扩增的晚期恶性肿瘤。癌症的特征是与异常细胞周期活性和基因组不稳定性相关的不受控制的细胞增殖1.细胞周期进程由细胞周期蛋白（调节亚基）的有序表达协调，其依次激活细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)2，控制细胞分裂机制。细胞周期蛋白 E（E1 和 E2）在细胞周期的 G1 期和 S 期之间最丰富。一旦 Cyclin E 与 Cdk2 结合形成细胞周期从 G1 期过渡到 S 期所需的独特构型，它就会启动 DNA 复制3. Cyclin E 具有很高的致癌潜力，可在体内和体外诱导肿瘤形成4.编码细胞周期蛋白 E 的 CCNE1 基因经常在各种组织学亚型和原发疾病部位扩增，范围从 0.4% 到 40.4%7根据癌症基因组图谱 (TCGA) PanCan 2018 数据集3. CCNE1 扩增在原发性铂类耐药和难治性上皮性卵巢癌患者中更常见，这与生存率低有关，演变为细胞毒性化疗耐药的潜在预测因素，以及新疗法的有希望的靶点16.在本研究中，我们回顾了晚期实体瘤中 CCNE1 扩增患者的人口学特征和临床结果，这些患者被转诊至德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心靶向治疗临床中心 (CCTT)，以期更好地理解1首都医科大学宣武医院胸外科; 2部门美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, Unit 0455 研究癌症治疗学部。 3 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心个性化癌症治疗研究所，美国德克萨斯州休斯顿。邮箱：siqingfu@mdanderson.org 科学报告|(2022) 12:8701 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-12669-52CCNE1 扩增的恶性肿瘤患者的特征，以及探索这些患者的治疗机会。患者和方法患者选择。我们的研究包括 2012 年 9 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心靶向治疗临床中心 (CCTT) 就诊的携带 CCNE1 扩增的晚期实体瘤患者。从患者的电子病历中获得病史、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态和初次就诊的实验室结果、基因畸变结果以及在 CCTT 进行的治疗结果。本研究是根据 MD Anderson 机构审查委员会 (IRB) 的指导方针进行的，我们获得了本研究的伦理批准 (RCR05-0270)。CCNE1 扩增检测。在多个基因组测试平台上分析肿瘤组织和/或循环游离 DNA (cfDNA) 以进行 CCNE1 扩增，例如 Oncomine Comprehensive Assay CMS40018， 基础一光盘19, 和 Guardant36020.I期试验治疗和评估。是否将符合条件的研究患者纳入 I 期临床试验的决定取决于方案的可用性和治疗医师的酌处权。根据实体瘤反应评估标准 (RECIST)（1.1 版）评估肿瘤反应21.对所有患者进行随访，直至 2020 年 8 月 21 日死亡或审查。无进展生存期 (PFS) 定义为从研究开始到疾病进展的第一个客观记录日期、死亡日期或审查日期的时间。总生存期 (OS) 定义为从第一次访问 CCTT 日期（OS-I 期）或初始转移诊断日期（OS-转移）到死亡日期或检查日期的时间，无论他们是否接受了 I 期试验治疗。如果患者接受了一种或多种靶向可操作的遗传畸变或其下游蛋白质的药物，例如用于 HER2 过表达或扩增的 HER2 抗体，则认为 1 期临床试验治疗是匹配治疗22或用于 BRAF 突变的丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂24.统计分析。使用频率对分类数据进行了总结。使用 Kaplan-Meier 方法绘制 PFS 和 OS 曲线，并使用对数秩检验进行比较。 Cox比例风险模型用于确定预后。所有测试都是双向的，当 P 值小于 0.05 时被认为是显着的。使用 SPSS 软件程序（版本 25；IBM Corporation）进行统计分析。结果患者特征。在 CCTT 观察到的 79 名复发或转移性晚期实体瘤患者中，约有 71% 的患者（n = 56）接受了 1 期临床试验治疗。表 1 显示了基线人口统计数据。主要诊断包括膀胱 (n = 2)、乳腺 (n = 9)、胆管癌/胆囊 (n = 6)、结直肠癌 (n = 2)、宫颈 (n = 2)、子宫内膜/子宫 (n = 5) 、胃癌 (n = 16)、肺癌 (n = 5)、胰腺癌 (n = 4)、卵巢癌 (n = 19)、前列腺癌 (n = 2)、肉瘤 (n = 2) 和其他 (n = 5，原发性腹膜、肾上腺、口咽、小肠和阑尾各），如图 1 所示。在以腺癌为主要病理类型的患者中，约 90% 为低分化或高级别疾病。其他病理类型包括移行细胞癌、肾上腺皮质癌、鳞状细胞癌、透明细胞癌和尿路上皮癌。超过 20% 的这些患者（n = 18）发现了继发性原发性肿瘤。并发分子畸变。在这 79 名 CCNE1 扩增癌症患者中，大约 94% 的所有患者（n = 74；93%）发现了同时存在的遗传异常，并且在 39 名患者（49%）中发现了三个或更多伴随的遗传异常：TP53 (n = 52; 66%)、PIK3CA (n = 19; 24%)、KRAS (n = 14; 18%)、AKT1/2 (n = 9; 11%)、BRAF (n = 9; 11%) , PTEN (n = 9; 11%), MYC (n = 8; 10%), MET(n = 6; 8%)、BRCA1 (n = 5; 6%) 和 EGFR (n = 5; 6%)。I期试验治疗。共有 56 名患者接受了 I 期试验治疗。中位 PFS 为2.5个月（95% 置信区间 [CI]，1.9-3.1 个月）。在这些患者中，28 名接受了与其同时发生的遗传异常相匹配的治疗：c-MET 通路（n = 2）、BRAF/MEK 通路（n = 6）、PIK3CA 通路（n = 2）、HER2 通路（n = 9）、 WEE1 抑制 (n = 4)、抗 CD30 抗体 (n = 1)、CDK4-6 抑制 (n = 1)、EGFR 抑制 (n = 2) 和 FGFR 抑制 (n = 1)，导致 2 个部分反应（PR，7%）和 18 种稳定疾病（SD，64%）。这些患者的中位 PFS 为 3.1 个月（95% CI 1.8-4.3 个月），明显优于未接受匹配治疗的患者的 1.9 个月（95% CI 1.5-2.3 个月；P = 0.034） ，如图 2a 所示。生存。这 79 名患者的中位 OS 从初次 CCTT 就诊开始为 8.9 个月（95% CI 6.957-10.843 个月），距离初次转移诊断为 41.4 个月（95% CI 37.231-45.569 个月）。在最初的 I 期临床就诊后，接受匹配治疗的患者的生存期明显长于未接受匹配治疗的患者（10.3 个月 vs. 7.4 个月，P = 0.016；图 2b）。对接受匹配治疗的患者的进一步分析表明，接受匹配治疗的患者包括 科学报告|(2022) 12:8701 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-12669-53患者特征总 N = 79 (%)中位年龄，岁（范围）60 (20–76)性别女性46 (58.2)男性33 (41.8)种族白色的57 (72.2)黑色的11 (13.9)西班牙裔2 (2.5)亚洲人5 (6.3)未知4 (5.1)病理腺癌32 (40.5)神经内分泌癌6 (7.6)浆液性癌19 (24.1)导管癌8 (10.1)肉瘤9 (11.4)其他5 (6.3)差异化中度分化7 (8.9)分化差68 (86)未知4 (5.1)体重指数≥ 2538 (48.1)< 2541 (51.9)≥ 1 种其他原发性癌症18 (22.8)静脉血栓栓塞的历史17 (21.5)ECOG PS ≤ 174 (93.7)LDH升高31 (39.2)低白蛋白8 (10.1)≥ 2 个转移部位62 (78.5%)手术前50 (63.3)先前的辐射44 (55.7)既往免疫学治疗7 (8.9)先前的全身治疗（中位数，范围）3 (1–9)表格1。基线人口统计数据。 N 数、VTE 静脉血栓栓塞、BMI 体重指数。抗血管生成剂（26 个月，95% CI 0.0-55.2 个月）的寿命明显长于没有抗血管生成剂的人（7.4 个月，95% CI 4.9-9.9 个月；P = 0.04）（图 2c）。单变量分析显示，年龄 < 45 岁，体重指数 (BMI) ≥ 25 kg/m2和升高的 LDH > 正常上限是转移后 OS 恶化的预后因素（分别为 P = 0.009、P = 0.03 和 P = 0.04）（表 2）。多因素分析显示年龄<45岁，BMI<25 kg/m2、TP53 突变和 LDH 升高是预测转移后生存期较短的重要预后因素（分别为 P = 0.001、P = 0.01、P = 0.01 和 P = 0.03）（图 3）。在多变量分析结果的基础上，然后通过使用二元亚组（否 = 0，是 = 1）提取这四个参数，以探索风险预后模型来预测其初始 CCTT 访问后的 OS。该模型将接受 I 期试验治疗的患者分为两个风险组：风险因素评分≤1（n = 22）的低风险组患者的中位 OS 为 55.1 个月（95% CI 34.5-75.7 个月） ) 在初次诊断为转移性疾病后，明显长于在风险因素评分 > 1 的高危组患者中观察到的 30.2 个月 (95% CI 15.1-45.3 个