2022 ASCO数据系列点评之三：后来居上，中国肿瘤免疫细胞治疗惊艳亮相

科济药业：CLDN18.2 CAR-T(CT041)公布中美临床数据，抗肿瘤前景广阔。1）美国多中心Ib期试验结果显示，胃癌/食管胃结合部腺癌患者（共5例）中客观缓解率（ORR）为60%，其中1例患者实现了完全缓解（CR）；2）中国Ib/II期研究结果表明，14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，ORR为57.1%。目前初步研究结果表明，CT041在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有可控的安全性/耐受性和有前景的抗肿瘤疗效 药明巨诺：CD19 CAR-T(倍诺达)展现me-better潜力的竞争优势。1）RELIANCE临床研究两年随访数据表明，倍诺达 ® 为患者带来了持续缓解和长期生存，并具有良好的安全性。在58例可评估有效性的患者中，其两年随访数据的最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，优于同类竞争对手BMS（产品Breyanzi ORR为73%）以及吉利德（产品Yescarta ORR为72%）；2）倍诺达 ® 在二线LBCL以及r/r B-NHL患者的治疗中同样具有可控的安全性/耐受性以及有效性，ORR分别为75%和85%。 香雪制药：首个国产TCR-T细胞疗法I期数据优秀。香雪制药核心产品 TAEST16001是中国首个获得IND批件的TCR-T免疫细胞疗法，且已于2020年获得美国FDA的IND批件。TAEST16001细胞治疗总体上表现出可接受的耐受性（未达到最大耐受剂量）以及较好的有效性（总缓解率为41.7%），该数据支持TAEST16001细胞可在晚期软组织肉瘤中继续开展研究。 投资建议：近年来，细胞免疫疗法的发展呈井喷态势，CAR-T、TCR-T、CAR-NK等细胞疗法相继登上历史舞台，并且在血液瘤治疗领域取得巨大突破后，逐渐向攻坚实体瘤方向发展。我们持续看好真正掌握核心技术并具备自主生产能力的企业，重点推荐科济药业-B（H）、药明巨诺-B（H），建议关注亘喜生物（O）、香雪制药、传奇生物（O）、复星凯特、安科生物等。 风险分析：临床试验失败的风险；审评审批进度低于预期的风险；竞争格局恶化的风险。 1、科济药业：CLDN18.2 CAR-T(CT041)公布中美临床数据，抗肿瘤前景广阔 2022年6月6日，科济药业在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，展示了两篇关于核心产品CT041的研究结果，其包含了（1）在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心Ib期试验的结果，和（2）在中国进行的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的Ib/II期CT041试验的安全性和初步疗效结果。 CT041是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白质的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。截至2022年5月，该产品为全球唯一已获得美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药监局（NMPA）和加拿大卫生部的IND/CTA批准并正在进行临床试验研究的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞候选产品。 图1：CT041重要监管里程碑事件一览 CT041治疗晚期胃癌和胰腺癌患者的美国多中心Ib期试验 该试验是一项单臂、开放标签的Ib期试验（NCT04404595），在美国6个中心进行，参与者均为CLDN18.2阳性，且在之前接受过至少两种前线系统治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线治疗的胰腺癌患者。在CT041输注前，采用氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇（100mg或者 100mg/m2 ；FNC）预处理。 截至2022年5月6日，已有14例患者入组（5例患有胃癌/食管胃结合部腺癌，9例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为3线（范围1~5），且共接受了长达18个周期的CT041治疗。14例患者按照三个剂量水平（DL）给药：DL1为 2.5~ 3.0×108 细胞（n=6）；DL2为3.75~ 4.0×108 细胞（n=6）；DL3为 6.0×108 细胞（n=2）。 ①安全性：未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡，未观察到≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）或细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。未发生胃肠道出血或急性胃粘膜损伤。在出现CRS的13例患者中，11例为1级CRS，2例为2级CRS。有1例患者未发生CRS。 ②有效性：在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中1例患者实现了完全缓解（CR）。此外，在80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。 接受DL3的两例患者在数据截止日期前尚未进行肿瘤疗效评估；在DL1和DL2中观察到剂量依赖性反应。在DL1中观察到的ORR为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%。在DL2中观察到的ORR为33.3%以及DCR为83.3%。 表1：CT041治疗晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验有效性数据 CT041治疗晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中安全性、耐受性和初步疗效的中国Ib/II期研究结果 该试验是一项多中心、开放标签的Ib/II期试验（NCT04581473），旨在评估CT041针对中国胃癌/食管胃结合部腺癌患者的安全性和有效性。在Ib期，该试验使用3+3设计，研究了CT041在 2.5×108 和 3.75×108 细胞剂量水平的疗效。 Ib期研究关键入选标准：符合参与本研究资格的人群为至少二线治疗失败或不耐受的CLDN18.2表达阳性（由免疫组织化学染色验证[在≥40%的肿瘤细胞中2+/3+]）的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者。HER2阳性患者应接受过标准抗HER2治疗。 截至2021年12月22日，14例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期研究。其中57.1%的患者转移器官数目≥3个，92.9%存在腹膜转移。大多数患者（85.7%）之前接受过二线治疗或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 表2：CT041中国1b/II期试验人口统计学与基线特征 所有患者（14例）均接受了1个周期的桥接化疗，其中13例患者（92.9%）接受了伊立替康，只有1例患者接受了5-氟尿嘧啶联合腹腔注射白蛋白结合型紫杉醇。在输注CT041之前，所有患者均接受淋巴细胞耗竭处理（氟达拉滨 25mg/m2 d1-2、环磷酰胺 250mg/m2 d1-3和白蛋白结合型紫杉醇100mg d2）。 所有患者至少输注一次CT041（11例 2.5×108 ，3例3 .75×108 ），7例患者输注两次。对于接受两次输注的7例患者，第一次和第二次输注之间的中位间隔为132天（范围49~252天）。 ①安全性：未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡。13例患者发生2级CRS，仅有1例患者发生4级CRS，与患者自身的疾病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生ICANS或胃肠道黏膜损伤。 图2：CT041中国1b/II期临床试验安全性评价 ②有效性：该临床试验共13例患者可评估，1例患者在进行肿瘤评估之前退出研究。14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。 中位随访时间为8.8个月，mPFS和中位总生存期（mOS）分别为5.6个月和10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。 图3：CT041中国1b/II期临床试验有效性评价-1 图4：CT041中国1b/II期临床试验有效性评价-2 结论 在经历过多线治疗的胃癌中，CT041 CLDN18.2 CAR-T细胞与历史治疗方案相比，可能有显著的抗肿瘤活性改善。目前初步研究结果表明，CT041在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有可控的安全性/耐受性和有前景 的抗肿瘤疗效。该试验正在进行中，将对CT041进行进一步的确证性II期试验。 2、药明巨诺：CD19 CAR-T(倍诺达)展现me-better潜力的竞争优势 2022年6月5日，药明巨诺在ASCO年会上公布了倍诺达 ® （瑞基奥仑赛注射液）的三项最新临床研究数据，包括（1）倍诺达 ® 治疗中国难治/复发性弥漫大B淋巴瘤患者的多中心II期RELIANCE临床研究的2年随访结果、（2）倍诺达® 二线治疗中国原发耐药性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的I期开放、单臂、多中心研究的初步有效性和安全性结果、以及（3）倍诺达 ® 治疗难治和复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期研究的两年生存随访数据更新。 倍诺达 ® 是药明巨诺在Juno Therapeutics的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，倍诺达 ® 已于2021年9月被国家药监局批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL），成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。 治疗中国难治/复发性弥漫大B淋巴瘤患者的多中心II期RELIANCE临床研究：2年随访结果 RELIACE研究是国家药监局（NMPA）批准的首个CD19靶向CAR-T治疗的关键研究。共有59例复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受倍诺达 ® 的单次输注治疗，并完成长达2年随访。结果包括： ①持续缓解并长期生存获益。在58例可评估有效性患者中，最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，最佳完全缓解率（CRR）为53.5%，2年总生存（OS）率为69.0%。 ②可控的安全性。包括较低的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），所有级别及重度（≥3级）CRS的发生率分别为47.5%、5.1%；所有级别及重度（≥3级）NT的发生率为分别为20.3%、3.4%。最常见≥3级不良反应（AE）是中性粒细胞减少症、白细胞减少症。 二线治疗中国原发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的I期开放、多中心、单臂研究的初步安全性和有效性结果 该研究是在中国开展的开放、单臂、多中心I期临床研究，旨在评估倍诺达 ® 用于治疗已接受了一线标准治疗（R-CHOP）后临床疗效不佳的原发难治性LBCL患者的安全性和有效性。共有12例原发难治性LBCL患者接受了倍诺达 ® 的输注治疗并完成9个月随访。结果包括： ①安全性：未观察到≥3级CRS和NT，6例患者出现2级以下CRS，2例患者出现NT（1级）。最常见研究治疗相关的≥3级不良反应（TEAE）是血细胞减少症。 ②有效性：最佳客观缓解率（ORR）为75.0%，最佳完全缓解率（CRR）为33.3%，3个月的ORR、CRR分别为41.7%、33.3%。中位缓解持续时间（DOR）、中位OS均未达到。 治疗难治和复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期研究的两年生存随访数据更新 该研究是一项针对倍诺达 ® 治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的开放、剂量递增I期研究。共有22例r/r B-NHL患者接受了倍诺达 ® 的单剂量输注并完成2年随访。 基于20例患者的有效性分析集，其最佳客观缓解率（ORR）为85.00%，最佳完全缓解率（CRR）为70.00%。1年和2年的无进展生存率均为55.0%，总生存率率均为68.6%。中位无进展生存期（PFS）、OS均未达到。在安全性方面，未发现≥3级的CRS、NT。 结论 RELIANCE临床研究两年随访数据表明，倍诺达 ® 为患者带来了持续缓解和长期生存，并具有良好的安全性、相关毒性发生率较低。在58例可评估有效性的患者中，其两年随访数据的最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，不仅优于其上市时提交NDA的数据（ORR为75.9%），还优于同类竞争对手BMS（产品Breyanzi ORR为73%）以及吉利德（产品Yes