医药研发外包系列专题：临床前CRO与实验用猴供需周期解读与展望(2022 版)

投资逻辑 临床前CRO行业高景气，临床前开发需求持续快速增长。1）过去5-10年，中国本土医药创新爆发式增长，临床前CRO行业高景气；2）中国医药创新持续迭代升级，逐渐从以fast follow为主的本土创新1.0过渡到以BIC/FIC为主的创新2.0阶段，早期研发、开发需求快速扩容，进一步推动临床前CRO的持续增长。 实验动物是药物临床前评价的主要实验对象，非人灵长类更是临床前研究的重要品种。实验动物在新药研发中的应用涵盖了临床前研究与临床研究阶段，尤其在临床前研究使用更多，通过不同的实验方法评价药物的药理作用，研究其作用机制、观察其毒性作用，以证明药物的有效性和安全性。非人灵长类在亲缘关系上和人最接近，与人类的遗传物质有75%～98.5%的同源性，是与人类同源性最高的动物，因此也是实验中最接近人类的理想动物。 过去5-10年我国实验用猴市场长期处于供需紧张的状态，价格保持上升趋势，特别是过去5年食蟹猴价格快速上涨。从需求看，新药研发节奏加快及疫情因素加大了国内外对非人灵长类实验动物的使用。从供给看，实验用猴的繁育周期较长，受技术、疫情及历史原因的限制，国内实验用食蟹猴繁育种群数量和繁育率持续下降，近5年出栏商品猴数量呈下降趋势，同时食蟹猴价格的持续快速上涨也加剧了繁育种群数量的下降。 若后续放开实验用猴的进口，我们预计国内实验动物市场供需关系有望于2025-2026年左右迎来缓和期。疫情原因，目前食蟹猴的进口处于中断状态。如果2023年放开进口，按照现有政策要求，进口实验用猴主要用于种猴种群的补充和改善，考虑到实验用猴的标准要求与繁育周期，我们预计实验用猴短缺问题将于2025-2026年左右迎来缓和期。其次，疫情原因使得过去2-3年东南亚地区的实验用猴价格也保持持续上涨，考虑到运输、消杀、隔离、检测等成本，我们预计后续潜在的东南亚进口实验用猴到岸价格与目前国内本土实验用猴市价大致相当，并不会引起实验用猴价格的大幅波动。 实验用猴已逐渐成为临床前开发业务的关键稀缺资源，对临床前CRO企业的订单承接和订单执行起关键性作用，建议关注实验用猴等动物资源充足的临床前CRO龙头企业。 投资建议 建议重点关注：昭衍新药、药明康德、康龙化成、美迪西等。 风险提示 进口放开低于预期风险，实验用猴繁育不及预期风险，实验用猴存货跌价风险，订单交付延迟风险，国内新药研发用量低于预期风险，监管风险。 临床前开发需求快速增长，临床前CRO行业持续高景气 医药研发进入创新2.0时代，早期创新研发持续高景气 临床前CRO行业近年实现快速发展，我们认为这主要得益于中国本土医药创新的爆发式增长以及医药创新的迭代升级，使得早期研发、开发需求快速扩容，从而拉动临床前CRO行业持续快速增长。 回溯中国医药创新周期，现已历经三个阶段进入创新2.0阶段。回望中国医药创新产业发展历程，经历了仿制药研发时期、本土创新1.0时期、创新2.0时代，即将迎来创新3.0时代。其中本土创新1.0阶段主要以fast-follow开发为主，虽然该阶段的新药研发进程加快，但产品的同质化现象较为严重；进入创新2.0阶段后，新药研发则更多地以BIC/F IC项目为主，在创新技术的助推下，做到新药研发的差异化；未来的创新3.0时代，则会开始研发更多的全新机制药物。 图表1：中国医药创新周期 医药创新浪潮下，IND申报数量持续走高，带动临床前业务快速成长。根据医药魔方数据，中国历年首次IND申报的创新药数量持续升高，2019-2021年间的CAGR为47%。其中国产创新药的申报数量增长最为显著，2021年国产药品申报数量占比已高达76%。在医药创新浪潮下，临床前业务也得以快速发展，以昭衍新药为例，其收入与归母净利润自2015年其逐年攀升，营业收入由2015年的2.07亿增长至2021年的15.17亿，CAGR为39.37%；归母净利润由2015年的0.49亿增长至2021年的5.57亿，CAGR为49.95%，财务表现较为优异。 图表2：中国历年首次IND创新药数量 图表3：2015-2021年昭衍新药收入及归母净利润情况 医药创新进入2.0时代，由fast-follow迈向BIC/FIC，研发风险逐渐前臵，为保持IND数量持续增长，需投入更多的早期研发项目。在医药创新1.0时期，创新管线主要以大分子和小分子的“快跟”为主旋律，临床研究多集中于快跟已上市的靶点和机制。随着医药创新逐渐进入2.0时代，中国本土企业积极探索与MNC管线的差异化之处，也逐步出现了许多“中美同步”的新药。与此相对应的便是研发风险的逐步前臵以及失败风险的提升，更多的研发项目将会止步于研发的早期阶段。因此，为保证IND数量的持续增长，药企需投入更多的早期研发项目。 图表4：中国医药创新模式转变 新药研发风险升高进一步加大药企外包意愿，差异化管线或原创新药的高技术难度使得企业更倾向于选择经验丰富的头部CXO公司。以安评业务为例，市场上的每一种新兴药物所涉及的评价方法、模型或工具都是全新的，但安评机构能够根据以往所接触过的类似药物案例及自身经验来制定新的实验方案。因此对于药企来说，在新药研发风险日益升高并且研发市场竞争激烈的背景之下，会更倾向于选择经验丰富的头部CXO企业。 长期来看，仍存在大量未被满足的临床需求，早期创新将持续维持高景气。 医药行业发展至今，虽然每年有许多新研究、新发现、新疗法，但仍有大量未被满足的临床需求。从过去五年及未来五年看，全球的新药研发投入也主要集中于有较高未满足需求的疾病领域，如自身免疫、肿瘤等。 图表5：全球TOP 20疾病领域的过去五年及未来五年研发投入增长 医药创新高景气将推动临床前CRO行业快速发展 临床前CRO包括安全性评价、药效学研究及动物药代动力学研究服务，主要通过动物实验进行。临床前研究是指在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估。在整个临床前研究过程，研究者一般情况下需要从5000至10000个先导化合物中挑选出来1至5个作为正式的新药申请临床试验。临床前CRO则为制药企业提供安全性评价、药效学研究及动物药代动力学研究服务，从服务内容看，临床前研究活动多通过动物实验进行，因而实验动物对于临床CRO企业影响较大。 安全性评价服务：主要是在实验室条件下进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、重复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。研究活动应严格遵循《药物非临床研究质量管理规范》进行。 药效学研究服务：主要通过体外试验、动物试验来研究药物的活性、生物学作用和疗效等，来探究药物作用的机理、靶点，从而进行药效学评价及药理研究的试验服务。 动物药代动力学研究服务：通过研究药物在动物体内、外的动态变化规律，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化及其特点的试验服务。 临床前研究是新药研发过程中外包率最高的环节之一，新药研发需求增长将推动临床前CRO业务快速发展。一方面，临床前研究中的GLP实验室需要投资建设大量实验动物设施、购臵实验设备且需通过GLP认证，固定资产投资门槛和技术门槛更高，药企通常选择将该部分业务外包。另一方面，临床前研究是新药研发的必经之路，而CRO服务能够在较短的时间内为客户提供所需服务。因此，新药研发的高景气将持续提升临床前开发需求，同时推动临床前CRO行业快速发展。 动物房建设及GLP资质获得需投入大量成本，先发企业优势显著 GLP资质与实验动物资质为企业开展安评业务首要门槛，国内安评市场玩家数量较少 ，CXO行业仅四家企业拥有GLP资质 。GLP（Good laboratory practice of drug）为药物非临床研究质量管理规范，上世纪70年代末由美国FDA颁布，现已成为全球共同接受和遵循的药物非临床研究法规。20世纪，全球严重的药物不良反应事件频出，使得政府及监管机构意识到规范药品临床前研究的重要性。因此自上世纪70年代始，许多国家陆续出台GLP规范。我国同样相继出台多项药品管理法规，对新药安评、临床试验提出更为严格的要求，2003年中国开始实施GLP管理规范，要求未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品等新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。 国内通过中国GLP认证的安评中心不足百家，企业性质的研究中心更为稀缺。根据GLP动物安全性评价试验的备案情况来看，目前全国仅有67家单位具有GLP安评资格。从单位性质看，主要以大学及科研院所（包括中检院下属单位）为主，民营CRO企业的安评中心仅有18家，占27%，其中同时通过FDA、OECD GLP认证的安评中心则更少。CXO行业仅四家企业拥有GLP资质，分别为昭衍新药、药明康德、康龙化成和美迪西。其中昭衍新药认证资质最为齐全且现有动物房面积最大，为安评业务的交提供强有力保障。 图表6：分地区NMPAGLP认证机构数量情况 图表7：NMPA GLP认证机构性质 图表8：国内部分安评中心资质取得情况 动物房建设及GLP资质获得需投入大量时间与资金成本，先行布局企业优势显著。根据我国《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》规定，“申请GLP认证的机构，应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上，并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究。”因此综合来看，申请GLP认证一般需要至少3年时间，同时需要耗费高昂资金。 以昭衍新药在苏州的厂房建设工程为例，单个实验动物楼工程支出便达千万以上。 图表9：苏州昭衍实验动物楼群建设及支出情况 实验动物产业概览 非人灵长类动物是最接近人类的理想动物，也为最理想的实验动物之一 实验动物在生命科学研究领域中起到至关重要的作用。实验动物(Laboratory Animal)是一种经人工饲育或人工改造，对其携带的微生物和寄生虫实行控制，遗传背景明确或者来源清楚，用于科学研究、教学、生产及其他科学实验的一类动物。许多研究不能直接用人体做实验，必须借助实验动物来探索、研究各种疾病机理，因而实验动物也是科学研究中不可缺少的材料。 动物实验在新药研发中应用广泛，更是临床前研究的核心内容。动物实验在新药研发中的应用十分广泛，包括基因功能研究、疾病致病机制、靶点发现、药效分析等，涵盖了临床前研究与临床研究阶段。其中临床前研究大多会选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，通过不同的实验方法来评价药物的药理作用，研究其作用机制、毒性作用等，以验证药物的有效性和安全性。因此，实验动物也是临床前研究最重要的实验材料和对象。 图表10：实验动物在新药研发阶段的应用 实验动物纷繁各异，非人灵长类是新药临床前研究最重要的品种之一。非人灵长类包括除人以外的所有灵长类动物，是人类的近属动物，在亲缘关系上和人最接近，与人类的遗传物质有75%～98.5%的同源性，是与人类同源性最高的动物。 图表11：主要实验动物介绍 从实验动物品种选择原则看，非人灵长类动物是最接近人类的理想动物。根据ICH(国际人用药品注册技术协调会)和NMPA的指导原则建议，，在做临床前试验时应当选择对药物敏感的合适的动物种属，即在实际可能的条件下，应当尽可能地选择结构、功能、代谢等方面和人类相似的实验动物。通常会选择两个种属，一种是啮齿类动物（小鼠或大鼠），另一种是大型动物（狗、小型猪等）或非人灵长类动物（猴），通过对比代谢谱、靶点等预实验，判断哪种动物更适合模拟该药物在人体的代谢/作用过程。一般来说，实验动物越高等，进化程度越高，反应就越接近人类。非人灵长类动物的组织结构、生理和代谢功能与人类相似，应用此类动物进行研究实验，在多数情况下最易解决人类相似的病害及其相关机理。 从实验反应结果看，非人灵长类动物所得结果显著优于其他动物品种，尤其在生物大分子候选药物的临床前研究中具有不可