创新药周报：跨国药企肿瘤研发热度不减，新兴分子未来可期

本周聚焦：海外药企2021年度在研管线梳理 本周我们聚焦19家跨国药企（艾伯维、安进、阿斯利康、拜耳、渤健、BMS、吉利德、GSK、强生、礼来、Moderna、默克、诺和诺德、诺华、辉瑞、再生元、罗氏、赛诺菲、武田），全面梳理各家药企在官网公开披露的处于临床开发阶段药物候选物及产品管线。通过对千余项临床试验的深入剖析，刻画跨国药企临床研发格局。 选择最受瞩目的肿瘤、COVID-19、神经系统及自身免疫四大疾病领域进行系统解读，解析全球新药研发走向。 核心结论概览： 按疾病领域，抗肿瘤维持最热门地位，占研发管线总数的45%；免疫炎症、神经系统用药以13%、7%的研发比重进入热度前五；COVID-19用药管线数量显著增加，管线占比3%； 按产品类型，生物药成为发展趋势，双抗、PROTAC、ADC等新兴分子未来可期（双抗多聚集于CD3、CD20、PSMA，ADC多布局于HER2、TROP2，PROTAC则以ER、AR、BTK为热门）；细胞疗法集中于血液瘤，制备工艺升级推动产业化发展；基因治疗在罕见肿瘤、神经系统用药领域应用广泛。 按分子靶点，免疫检查点推动肿瘤免疫疗法逐渐普及，CD3双抗产品百花齐放，BCMA靶向细胞疗法深受期待；小分子抑制剂中SHP2等靶点崭露头角。 肿瘤领域： 按适应症来看，血液瘤研发项目是最受瞩目的细分领域，临床II期阶段在研血液瘤管线相比临床III期提升7%，开发难度较大； 按药物类型来看，小分子靶向药、单抗发展较为成熟，在研分子数量较多，且发展阶段偏向中后期；双抗、ADC、细胞疗法、PROTAC、分子胶等新兴技术蓬勃发展，在临床I期占比大幅提升。 分靶点来看，CD3靶向分子数目大幅领先其他靶点，品类多为双特异性抗体； CD19、BCMA是血液肿瘤领域重要生物标志物，相关产品除细胞疗法外，双抗、ADC等新技术亦有布局；SHP2、STING等靶点在早期研究中颇受关注； 分公司来看，BMS、默克、罗氏、诺华组成抗肿瘤研发四大龙头，合计占据肿瘤药研发管线半壁江山。 COVID-19： 新冠疫苗：GSK/赛诺菲的重组蛋白苗箭在弦上，Moderna研发Beta、Delta、Omicron变异株特异性疫苗及多价苗、冷藏稳定的二代升级疫苗、抗新冠病毒和季节性流感病毒的二合一单剂量疫苗； 新冠中和抗体：阿斯利康新冠长效抗体组合Evusheld成为首款用于预防的中和抗体组合；GSK早期临床管线中布局可增强病毒特异性T细胞功能的中和抗体产品。 新冠小分子：靶点集中于RdRp和3CL蛋白酶，默克（Molnupiravir）与辉瑞（Paxlovid）引领进度。辉瑞Paxlovid用于COVID-19标准风险患者、家庭暴露人群及儿童患者正在开展临床试验； 吉利德已启动瑞德西韦前药变体GS-5245的I期临床研发项目。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为神州细胞-U、南新制药、众生药业、丽珠集团、罗欣药业。后5的为前沿生物-U、键凯科技、舒泰神、科兴制药、博瑞医药。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为德琪医药-B、基石药业-B、诺诚健华-B、康方生物-B、先声药业。后5的为沛嘉医疗-B、腾盛博药-B、北海康成-B、药明巨诺-B、君实生物。 本周IPO：瑞科生物——港股HPV疫苗第一股 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——海外药企2021年度研发梳理 本周我们聚焦19家跨国药企（艾伯维、安进、阿斯利康、拜耳、渤健、BMS、吉利德、GSK、强生、礼来、Moderna、默克、诺和诺德、诺华、辉瑞、再生元、罗氏、赛诺菲、武田），全面梳理各家药企在官网公开披露的处于临床开发阶段药物候选物及产品管线。 通过对千余项临床试验的深入剖析，刻画跨国药企临床研发格局。选择最受瞩目的肿瘤、COVID-19、神经系统及自身免疫四大疾病领域进行系统解读，解析全球新药研发走向。 核心结论概览： 按疾病领域，抗肿瘤维持最热门地位，占研发管线总数的45%；免疫炎症、神经系统用药以13%、7%的研发比重进入热度前五；COVID-19用药管线数量显著增加，管线占比3%； 按产品类型，生物药成为发展趋势，双抗、PROTAC、ADC等新兴分子未来可期； 按分子靶点，免疫检查点推动肿瘤免疫疗法逐渐普及，CD3双抗产品百花齐放，BCMA靶向细胞疗法深受期待；小分子抑制剂中SHP2等靶点崭露头角。 在2021年，虽然新冠疫情的影响仍在持续，但全球医药发展仍到达了新的高度。IQVIA统计显示，过去一年中获批上市的新药数量和覆盖疾病领域均突破历史，全球临床试验数量也创新高。 获批新药方面，2021年全球共计84种新活性物质（NAS）上市，对比2016年的41种增幅超过100%。美国领衔全球批准72种，并授予其中44种（超过60%）“首创新药”，半数以上（40种）获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗罕见病。中国在过去5年间陆续出台一系列新药加速审批政策，对药物研发的鼓励也收获了相当成果，175种NAS实现上市，增长率超过世界其他国家平均水平。 图表1：2012-2021年全球新药获批上市情况 在研产品方面，2021年全球处于不同开发阶段的药物共计6085种，相较2016年增长了68%。但新冠疫情的持续反复明显阻碍了新药研发的节奏，相比2020年仅增长不足1%。 图表2：2011-2021年间全球处于临床研究阶段的药物管线数 分疾病领域来看，肿瘤仍是新药研发集中发力点，在研产品数量多、增速快。就在研产品数量，2021年全球在研抗肿瘤产品数达2226个，占比37%；神经科学以10%的比重位列第2，但产品数已由2020年的629种回落至616种。就增长速率，2016年以来热度上升最多的治疗领域为眼/耳科，CAGR达到17.3%，尤其体现为罕见病相关的药物研发；各类疫苗产品研发在过去5年间关注度提升15.3%，主要集中于COVID-19疫苗； 肿瘤研发平均增速为14.4%，胃肠道相关产品则为14.2%。 在研产品管线数的增长呈加速趋势。2016-2021年CAGR为10.9%，对比2011-2016年仅为1.3%，表明近年来新药研发热情持续高涨，且同样以肿瘤产品数量增幅为最。内分泌为过去10年间唯一产生在研产品数负增长的疾病领域。 临床试验方面，数量创造历史新高。2021年全球共启动临床试验5578项，相比2020年和2019年分别增长14%和19%。从试验阶段来看，2021年启动的I期、II期和III期临床试验同比分别提高了8%、19%和15%。 图表3：2021年临床试验启动数量为历史新高 跨国龙头药企的研发布局一直是全球医药发展的风向标。我们将19家海外大药企已披露在研未上市产品临床研究管线，及已上市产品拓展适应症临床管线进行了分疾病领域、分研究阶段、分靶点的详细梳理。在19家跨国药企中，2021年披露的在研临床试验总数接近1500项。管线比重统计中同一产品的多线临床分别计入，靶点统计则以产品为研究对象，双抗等多靶点分别计入。 图表4：跨国药企2021年在研临床试验分布 1.1抗肿瘤、COVID-19、神经系统、自免用药研发 统计表明，跨国药企同样更加关注抗肿瘤产品研发，该领域在研临床试验项目数比重达45%；自身免疫病、心血管代谢病用药以13%、9%的比重跻身热度前3名；新兴COVID-19相关产品研发占比3%。此外，COVID-19、罕见病领域处于研发后期（已提交NDA或III期临床研究阶段）的项目比例超过50%，进展更为成熟。 图表5：跨国药企2021年在研临床试验项目疾病领域拆分 1.1.1抗肿瘤用药 根据IQVIA统计数据，2021年抗肿瘤相关临床试验启动量创历史新高，相比2015年增长约70%。在研产品于罕见肿瘤领域集中，达到930项，占比42%，原因在于相比常见瘤种试验成功率高10倍以上。 肿瘤试验共招募近30万名受试者，相比十年前的15万名实现翻倍。越来越多的抗肿瘤临床试验纳入了生物标志物检测，肿瘤治疗逐渐进入“精准医学时代”。 图表6：2011-2021各疾病领域临床试验启动数量 按适应症来看，血液瘤研发项目在抗肿瘤相关临床研究各阶段比重较高，是最热门的细分领域。临床II期阶段在研血液瘤管线相比临床III期提升7%，开发难度较大。实体瘤中，肺癌、消化系统癌症、乳腺癌的治疗受到重视。 图表7：跨国药企抗肿瘤临床试验各研究阶段分布 按药物类型来看，目前大部分的抗肿瘤在研产品属于靶向疗法，其中新一代生物疗法（包括细胞和基因疗法）数量日渐升高。目前份额仍较小，但这些新型分子为更精确的肿瘤治疗提供了潜在发展方向，其中的1/4被探索用于罕见癌症的治疗。 图表8：2011-2021年抗肿瘤研发项目分子类型分布 跨国药企在抗肿瘤领域的研发布局也印证了这一观点。管线中小分子靶向药、单抗发展较为成熟，在研分子数量较多，且发展阶段更偏向中后期；双抗、ADC、细胞疗法、PROTAC、分子胶等新兴技术蓬勃发展，在临床I期占比大幅提升。其中双抗、细胞疗法增长幅度较大，应用均侧重于血液瘤。 图表9：临床试验各期不同类型分子占比 图表10：抗肿瘤分子类型各研发阶段占比 分靶点来看，PD-1/PD-L1作为经典的免疫检查点通路，热度空前且发展成熟；PARP、SERD、AR拮抗剂及各类TKI等小分子百花齐放，众多已上市明星产品积极拓展适应症； LAG-3、TIM-3、CTLA-4、TIGIT等新兴靶点已有产品上市或处于临床后期研究阶段；CD19、BCMA靶向作为当前细胞疗法主流趋势，收获多家布局；CD3相关双抗研发获得突破，已有产品进入III期临床研究阶段。 图表11：临床III期抗肿瘤品种靶点分析 图表12：临床II期抗肿瘤品种靶点分析 早期临床研究项目中，CD3靶向分子数目大幅领先其他靶点，品类多为双特异性抗体； PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗基石通路，同样有双抗产品以此为靶点；CD19、BCMA是血液肿瘤领域重要生物标志物，相关产品除双抗外，细胞疗法、ADC等新技术亦有布局；SHP2抑制剂与BARF、MEK、ERK抑制剂等TKI联用可产生协同作用，发挥合成致死效应，是肿瘤治疗的潜在靶标，在小分子探索性研发中受到关注；STING有望突破肿瘤免疫疗法响应率低的局限，将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，被广泛用于实体瘤早期研发。 图表13：各靶点I期临床阶段候选产品数量 图表14：跨国药企双抗产品设计及适应症布局 分公司来看，BMS、默克、罗氏、诺华组成抗肿瘤研发四大龙头，合计占据肿瘤药研发管线半壁江山，重点布局产品为Opdivo（PD-1单抗）、Keytruda（PD-1单抗）、Tecentriq（PD-L1单抗）、Tiragolumab（TIGIT单抗）、Lu-PSMA-617（PSMA靶向放射性配体疗法）、Kymriah（CD19 CAR-T）等。为抢占肿瘤免疫疗法领域优势席位，各大药企均为其核心产品同步开展针对多种适应症的研发管线，意图最大程度扩展产品市场空间。 177 图表15：跨国药企在抗肿瘤药研发领域比重 综上，肿瘤药研发可概括为3大主要趋势： 治疗方案方面，免疫疗法为大势所趋。PD-1成为联合疗法基石，TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA-4等新兴靶点正在积极探索中； 图表16：跨国药企抗肿瘤III期临床项目中各类疗法占比 分子类型方面，双抗、细胞疗法等前沿技术催生产品百花齐放。PD-1/PD-L1类药物以及CAR-T验证了以T细胞为主的免疫疗法，围绕CD3、PD-1的双抗在临床早期被广泛布局，并已有产品陆续进入后期临床研究； 细分领域方面，血液瘤研发热情高涨。一方面由于实体瘤、驱动基因大靶点进入迭代更新阶段，主流赛道拥挤，新兴靶点分散；另一方面血液瘤研发难度大、周期长，且近年热门的CD3双抗、细胞治疗产品适应症多集中于血液瘤领域。 1.1.2 COV