医药健康行业深度研究：盐野义，日本抗病毒龙头，新冠再露头角

基本结论 背景： 过去半年以来，医药板块、尤其创新相关子板块持续下跌。究其原因，主要有三：（1）对医保谈判与集采压力下，传统药企在中国市场盈利空间的担忧，（2）对生物技术创新及CXO企业，可能受到供应链上游核心设备耗材等供应不稳定性影响的担忧，（3）对中国创新药企出海，进入欧美医药市场商业化成功概率的担忧。 我们此前的专题报告，已经从中国生物医药创新基本面的角度分析了以上三点市场担忧与客观基本面的预期差与行业的投资机会（详见我司专题《中国创新药企迎来首个ODAC，国际化展翅在即》）。 此次，我们从海外药企成长轨迹切入，来看全球那些已经确认走通了的创新之路上，各国各板块龙头是如何长成的。此篇我们从全球抗新冠病毒小分子研发前沿的日本盐野义入手，看其创立、发展到新冠再露头角的历程，探索创新药企特质，以求对中国创新药企投资的可借鉴策略。 盐野义，原研驱动的百年药企，日本抗病毒龙头，创新驱动脉冲式突破。 20年最强流感药的研发者：（1）盐野义是在抗感染、中枢神经系统疾病等领域见长的原研驱动药企；原研药收入占比50%以上。（2）2018年，达菲推出20年后，公司推出全球重磅流感药Xofluza，1片就能抵得上10片达菲的标准疗法，且能持续起效10天。 新冠小分子口服药可能后来居上，无需利托那韦的3clpro抑制剂在日本提交上市申请。新冠疫情随变种起伏，公司3CLpro抑制剂、小分子口服药S-217622，比同类Paxlovid毒性更低，无需利托那韦联用。 2022年2月25日，公司就其一项428人的2b期临床数据，新冠患者病毒滴度下降显著，已向PMDA提交有条件批准申请，有望在日本提前开始商业化。同时，盐野义官网宣布将加速正在进行的针对轻度/中度症状患者的第3期研究（目标受试者人数：1,260）和针对无症状/仅轻度症状患者的研究的第2b/3期部分（目标受试者人数：300到600）。 重研发、善布局、抓机会。盐野义曾开发Crestor和Xofluza等重磅产品，但因旧产品销售滑坡以及新产品推出缓慢导致收入下降。目前，公司除新冠产品外，另有8款核心产品在研，同时加强海外合作，拓宽盈利渠道。在新冠疫情中，全面布局新冠产品，利用平台优势和研发经验，快速投入研发，小分子药物有望提前供应。 投资策略：我们认为，创新是必须，而创新药生命周期会缩短也是确定的。 因此，要国际化创新实力，还需要管线丰富且快速转化。因此，我们认为，未来能够在创新之路上走向辉煌的药企，必须是有国际化创新研发力、有引入与国际化双向能力、有独特壁垒可以维护利润空间的标的。 关注标的：金斯瑞生物、神州细胞、百济神州、信达生物、君实生物等。 风险提示 S-217622产品上市进度不及预期；产品市场推广不及预期；核心产品临床结果不及预期；市场竞争加剧等风险。 20年来全球最强流感药开发者，新冠再亮剑 日本抗病毒龙头，原研驱动的百年药企 盐野义(盐野义官网)，1878年，由盐野吉三郎创立于日本大阪。公司起步于进口处方药和OTC药物的药品批发业务；1910年，盐野精工制造厂成立，自此公司走向药企；后转为立足自主研发的创新药企。目前，公司还拥有诊断试剂和医疗器械以及其他相关产品。公司在抗感染、中枢神经系统疾病等领域处于领先水平，生产的药品在日本及全球市场销售。 公司成立超过140年，从批发药企成长为具有研发实力的创新药企业。 1986年从日本药和中药转到西药，并开始从海外进口药品在日本国内进行销售。Gisaburo的次子毕业于东京帝国大学药学部后，开始对新药的探索，1950年，推出第一款创新药抗酸素，奠定了公司创新药企 业的根基。即使管线逐步扩充，公司仍然坚持50%-70%的原研药占比，探索更优的治疗手段，充分保证产品的竞争力。 公司确定了自己原研驱动制药企业的定位后，经历了多次转型，发展战略几经变革，公司价值也有了十足的增长。2003年，CNS治疗领域产品瑞舒伐他汀(Crestor)重磅上市。2005年起，公司将传染病、疼痛治疗和代谢疾病作为最主要的研究领域，并开始构建授权收入的商业模式。2010年起，持续推出的原研药大幅提升公司盈利能力，公司市值也有了跳跃式的增长。2013年，HIV治疗药物特威凯(Tivicay)上市，更是为HIV患者做出了巨大贡献。自1999年FDA批准达菲 (Tamiflu)后，2018年，Xofluza(S-033188)成为近20年来在美国首个获批的抗流感药物。新冠疫情以来，公司也积极布局新冠肺炎的预防和治疗，小分子口服药(S-217622)的临床进展也备受关注，若获批上市，将有望成为公司业绩的新增长点。 图表1：盐野义走势驱动事件与发展阶段 深耕领域寻找新的增长点，探索互利共赢合作模式 公司牢记创新初衷，重视研发投入，纵观近25年，公司净利润和研发费用合计呈明显的增长趋势。2018年后，公司新产品上市速度放缓，加之疫情的影响，产品创收能力下滑，公司营收增长稍显乏力。公司继续深耕传染病和CNS领域，包括新冠产品的布局，加速新产品的上市。 图表2：盐野义近25年研发费用、净利润与总营收及其增速 图表3：盐野义-日本市场近5年处方药收入拆分 公司主营产品包括欣百达、Intuniv、瑞舒伐他汀和抗感染药物等。由于竞争激烈或者专利到期，近年来部分产品的收入度下降，但公司也为平稳收入做出努力，比如，瑞舒伐他汀专利到期之际，修改与阿斯利康的合同条款，以更低的特许权费用换取更长的合作期限，这不仅避免了公司收入的骤降，也缓解了合作方的资金压力，实现双方共赢。 公司继续加强海外合作，欧美市场头孢地洛增长稳定，证明了该药的市场潜力，公司为改善在中低收入国家的可及性，将加强与CHAI和 GADP的合作关系。在中国，公司拓宽销售渠道，包括在线医疗平台，并加快在中国市场推出新药以开拓中国市场。 同时，公司积极寻找新的增长点，除了新冠产品，公司在各个领域共有8款核心产品在研。我们认为，随着海外合作的推进以及新产品的上市，公司业绩有望稳健增长。 图表4：盐野义在研核心产品 20年最强流感药Xofluza，有效抑制流感病毒增殖 Xofluza（S-033188）是罗氏和盐野义全球共同开发的产品。它是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。 2018年，FDA批准Xofluza上市，上一个流感治疗药物达菲(Tamiflu)的获批时间需要追溯到1999年。Tamiflu通过对神经氨酸酶（NA）竞争结合阻断病毒复制的第四步逃逸，而Xofluza是在病毒复制的第二步活化时进行阻断。Xofluza的治疗效果显著，1片就能抵得上10片的标准疗法，且能持续起效10天，因此不会因未完成整个疗程而产生潜在耐药性。 虽然在疫情影响下，这款药物对收入贡献相对有限，但20年最强流感药的出现也充分证明了公司作为抗病毒龙头企业的研发实力。 图表5：盐野义Xofluza、达菲与流感病毒复制周期 图表6：Xofluza对比达菲 更安全的3CLpro抑制剂，新冠口服药破局可期 作为传染病领域的领先公司，公司将尽早结束大流行作为的首要任务，通过多种方式为COVID-19提供全面护理，目前新冠产品管线包括疫苗S-268019、小分子口服药S-217622以及抑制病情恶化的Asapiprant S-555739。目前，S-268019在日本和全球开始3期临床，S-217622正在进行2b/3期，S-555739在美国进行2期。 图表7：新冠布局：小分子、疫苗、检测试剂盒与仪器 在新冠布局中，公司的口服小分子药S-217622备受关注，这是由公司与北海道大学联合研发的，长期负责Xofluza的Uehara博士也参与其中。新冠病毒有一种名为3CL蛋白酶的酶，这对病毒的复制至关重要。S-217622通过选择性地抑制3CL蛋白酶来抑制SARS-CoV-2的复制，由于3CLpro高度保守，与人类蛋白酶同源性低，降低了安全性风险，易于进行基于结构的药物设计和优化，且与S蛋白相比，非药物诱导突变的概率低。 图表8：3CLpro抑制剂S-217622作用机制 根据JRCT的临床计划，预计公司2022年4月30日完成S-217622的II/III期临床试验。近日，公司已经将相关材料提交给PMDA，希望能尽早开始在日本进行供应新冠小分子药物。若此款口服药能顺利推出，预计将为公司带来新的增长点。 图表9：S-217622临床设计 疫情反复，小分子药供应迫在眉睫，S-217622有望提前上市 各国疫情此起彼伏，疫情防控急需高效小分子口服药 自2019年底以来，新冠病毒疫情迅速在全球蔓延。截至2022年2月25日，全球新冠病毒感染确诊人数超过4.3亿，累计死亡人数已有592万多人，这是人类在过去100年间所遭遇的年均致死人数最多的一场大流行传染病。 图表10：百年一遇的新冠病毒全球大流行（致死人数超过592万） 2021年9月底以来，多个国家出现疫情反弹，但总体死亡率未显著增加。 美国、英国、法国、以色列及西班牙等国家，虽然接种率都在70%以上，新冠病毒感染人数仍再一次出现显著增长。 2021年11月24日，南非国家传染病研究所（NICD）向世界卫生组织（WHO）上报了近期数周内新冠确诊人数陡峭上升；同时发现最新突变株B.1.1.529。11月26日，WHO的新冠病毒进化技术咨询小组（TAG-VE）将其命名为Omicron，并因其棘突蛋白带有32个突变点、感染风险增加、 在南非几乎所有省份传播都在增加，将其定义为“ 关注变种”（VOC，目前WHO定义的新冠变种的严重程度最高的一类）。 在全球快速投入研发的同时，新冠病毒也在更快速的传播以及在传播中加速变异。不论是关注的变种（Variant of Concern，VOC）,例如Alpha、Beta、Gamma、Delta，还是兴趣变种（VariantofInterest，VOI）,例如Elta、Kappa、Lamda、Iota，他们能否构成全球威胁，主要源于其同时具备2个高危要素：感染力和逃逸力的增强。 要点1：感染力提升，新变种传播力加大 Omicron令人担忧之处，在于其不但突变严重，而且传播速度超越以 前任何一种变种。根据英国金融时报报道，自2021年11月23日以来，南非的每日新增Omicron确诊感染病例已增加两倍多。 Omicron包括BA.1、BA.2和BA.3三个主要谱系。截至2022年2月，已在丹麦和英国3等多个国家检测到Omicron的BA.2谱系。日本的一项研究表明，虽然BA.1早于BA.2在全球传播，但自2022年1月以来，BA.2在菲律宾、印度、丹麦、新加坡、奥地利和南非等多个国家的谱系频率增加并超过了BA.1，更具传播性。 要点2：免疫逃逸力增强，对人体免疫系统破坏增强 目前来看，Delta变种的传播力强而免疫逃逸并不强，所以多数中和抗体和疫苗的都有较高疗效或保护率；而新变种Omicron，相对不容乐观，因为诸多突变的存在，也可能导致病毒免疫逃逸的能力大增。 BA.2通过靶细胞表面的TMPRSS2表达，具有比BA.1更强的融合性。 与BA.1类似，BA.2也对疫苗诱导的抗血清具有高度抗性。此外，与携带D614G的祖先B.1.1病毒相比，BA.2对两种治疗性单克隆抗体Casirivimab和Imdevimab几乎完全耐药，并且对另一种治疗性抗体Sotrovimab的耐药性高出35倍。 图表11：BA.2流行国家中SARS-CoV-2谱系的流行动态 全球药企纷纷投入新冠病毒的疫苗、治疗手段以及药物的研发中，包括新 冠疫苗、小分子药、中和抗体等。其中小分子药物在疫情反复下更具优势，口服的方式提供了更好的便利性，价格可及性