医药健康行业上游供应链系列专题分析报告：生物工程中的切向流超滤技术初探

基本逻辑 持续看好医药上游供应链国产化浪潮下的投资机会。“十四五”医药工业发展规划“指导思想”首次指出，“全面提高医药产业链现代化水平，实现供应链稳定可控，加快创新驱动发展转型”。 生物工程的下游纯化工艺：生物工业中的下游技术及工艺的选择很大程度上取决于产品的性质及所要求的纯度。一般来说，下游加工过程可分为4个主要阶段：①发酵液的预处理和固液分离；②产物提取；③产物精制；④成品加工。其中发酵液的预处理和固液分离通常采用过滤、离心、膜分离等方法；产物的提取和精制过程通常采用萃取、离子交换、吸附、色谱等分离方法。 过滤与分离是生物工程中的关键步骤。在生物工业生产中，微生物发酵液、动植物细胞培养液、酶反应液及其他培养液大多是固相与液相的混合物，为了提取和精制目的产物，往往需要对悬浮液进行固液分离或液液分离，这是生物产品生产过程中的重要单元操作之一。悬浮液分离的方法有多种，生物工业中最常用的主要是过滤、离心及膜分离。膜分离与传统的分离方法相比，具有设备简单、节约能源、分离效率高、容易控制等优点。生物工业中常用的膜分离过程有反渗透、纳滤、超滤和微滤等。 切向流过滤膜包是板式膜分离设备中使用的一种耗材。切向流超滤（TFF）能快捷、高效地进行生物分子的分离与纯化处理；可用于低至10毫升、高达数千升样品溶液的浓缩和脱盐处理；也可以用于不同大小生物分子的分离、细胞悬液收集、以及发酵液和细胞裂解液的澄清。 再生纤维素Regenerated Cellulose (RC)膜和聚醚砜Polyithersul fone(PES)膜是目前生物工艺超滤膜包中用到的主要材质。传统过滤膜耐热性和化学稳定性较差。目前已开发的耐热性和pH适应性好的再生纤维素(RC)膜和聚醚砜(PES)膜使膜分离技术得到广泛的应用。聚醚砜膜的成功，被认为是膜分离技术的一个突破，它具有以下优点：①耐热性能好；②pH范围宽；③耐氯能力强；④孔径范围宽。 全球切向流过滤市场快速健康发展，前景广阔。根据Market Insights Reports 2020年全球切向流过滤市场价值约为10.4亿美元，预计在2021-2027年的预测期内将以超过11%的增长率增长。切向流过滤主要用于核酸、抗体和重组蛋白以及其他生物分子的纯化和分离。世界主要参与者包括丹纳赫、默克密理博与赛多利斯等。 投资建议 建议关注：东富龙、森松国际、楚天科技、聚光科技，科百特等。 风险提示 订单不及预期风险；研发不及预期风险；竞争加剧风险；政策监管风险等。 生物工程中的分离纯化 生物工业中的下游技术及工艺的选择很大程度上取决于产品的性质及所要求的纯度。一般来说，下游加工过程可分为4个主要阶段：①发酵液的预处理和固液分离；②产物提取；③产物精制；④成品加工。其中发酵液的预处理和固液分离通常采用过滤、离心、膜分离等方法；产物的提取和精制过程通常采用萃取、离子交换、吸附、色谱等分离方法。 发酵液的预处理和固液分离 固液分离或液液分离是生物产品生产过程中的重要单元操作之一。在生物工业生产中，微生物发酵液、动植物细胞培养液、酶反应液及其他培养液大多是固相与液相的混合物，其目的产物有的分泌到细胞外，即胞外产物，如柠檬酸、乳酸等有机酸，有的则不能分泌到细胞外而保留在细胞内，如青霉素酰化酶、碱性磷酸酶等胞内酶及基因工程表达产物，还有的就是细胞本身，如酵母单细胞蛋白、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌等。为了提取和精制目的产物，往往需要对悬浮液进行固液分离或液液分离。 发酵悬浮液的种类多、分离较为困难。大多数表现为黏度大和成分复杂的特点，且悬浮液中的固体粒子具有一定的可压缩性，使得分离更加困难。 通常分离前先对悬浮液进行预处理，改变悬浮液的物理性质，再选择适宜的分离手段和操作条件，达到分离的目的。 悬浮液分离的方法有多种，生物工业中最常用的主要是过滤、离心及膜分离。过滤是生物工业中传统的单元操作，是目前用于固液分离的主要方法。 离心可用于过滤的前处理，且对那些颗粒小、悬浮液黏度大、过滤速率慢甚至难以过滤分离的悬浮液分离有效，还可用于液液分离过程。膜分离技术是选择不同孔径的膜实现固液分离，溶质与溶剂的分离及浓缩和纯化操作。膜分离过程包括微滤、超滤、纳滤、反渗透。 膜分离技术 膜分离技术是20世纪60年代以后发展起来的高新技术，目前已成为一种重要的分离手段。膜分离与传统的分离方法相比，具有设备简单、节约能源、分离效率高、容易控制等优点。膜分离通常在常温下操作，不涉及相变化。这对于处理热敏性物料，如食品、制药和生物工业产品来说，显得十分重要。膜分离技术一般可除去1μm以下的固体粒子。 膜分离方法 膜分离过程的实质是小分子物质透过膜，而大分子物质或固体粒子被阻挡。因此，膜必须是半透膜。膜分离的推动力可以是多种多样的，一般有浓度差△c，压力差△p，电位差△v等。常见的膜分离过程有渗透、透析、电渗析、反渗透、微过滤、超滤、纳滤、气体透过等。 图表1：膜分离性能 生物工业中常用的膜分离过程有反渗透、纳滤、超滤和微滤等。这四种分离方法都是以压力差为推动力，只是所用膜的孔径不同，截留粒子的大小不同，其主要应用领域及实例见下表。如果膜两侧溶液间的压力差大于渗透压，就会发生溶剂倒流，使得浓度较高的溶液进一步浓缩，这一过程称为反渗透。如果膜只阻挡大分子，而大分子的渗透压是不明显的，这种情况称为超滤。介于反渗透和超滤之间的膜分离过程称为纳滤，其膜孔径为 1~10nm ，截留分子质量100~1000u。而以多孔细小薄膜为过滤介质，使不溶物浓缩过滤的操作为微滤；按粒径选择分离溶液中所含的微粒和大分子的膜分离操作为超滤；从溶液中分离出溶剂的膜分离操作为反渗透。 图表2：微滤、超滤、纳滤和反渗透的主要应用领域 膜的分类 最初的过滤膜是用醋酸纤维材料制造的。这种膜透过速度大，截留能力强，适用于反渗透膜，且制造容易，原料来源广。但醋酸纤维膜耐热性和化学稳定性较差，使用温度不能高于40℃，最适pH范围为3~6，否则会在强酸或中等程度碱液中水解，应用受到限制。目前已开发的耐热性和pH适应性好的再生纤维素Regenerated Cellulose(RC)膜和聚醚砜(Polyithersulfone)膜，使膜分离技术得到广泛的应用。聚砜膜的成功，被认为是膜分离技术的一个突破，它具有以下优点：①耐热性能好，通常使用温度可达80℃，聚醚砜为90℃；②pH范围宽，可连续在pH1~13使用，有利于酸洗或碱洗；③耐氯能力强，短期清洗时，耐氯量可高达200mg/kg，长期贮存时，可达50mg/kg； ④孔径范围宽，孔径可在(1~20)×10^-3μm变化，相当于截留相对分子质量1000~500000，适用超滤膜，不宜制作反渗透膜或微滤膜。聚砜膜的主要缺点是允许操作压力较低，对于平板膜不超过0.7MPa，中空纤维膜为0.17MPa。另外，还有聚丙烯腈膜、聚烯烃膜等。下表给出了几种常用膜的适用范围。 图表3：几种常用膜的适用范围 膜分离设备与切向流过滤膜包 良好的膜分离设备应具备以下条件：①膜面切向速度快，以减少浓差极化； ②单位体积中所含膜面积比较大；③容易拆洗和更换膜；④保留体积小，且无死角；⑤具有可靠的膜支撑装臵。目前膜分离设备主要有4种形式：板式、管式、中空纤维式和螺旋卷式。 切向流超滤技术是一种用切向流的方式，用于浓缩、透析、分离的膜技术，通常截留分子量范围：1-1000KD。切向流超滤（TFF）能快捷、高效地进行生物分子的分离与纯化处理；可用于低至10毫升、高达数千升样品溶液的浓缩和脱盐处理；也可以用于不同大小生物分子的分离、细胞悬液收集、以及发酵液和细胞裂解液的澄清。 切向流超滤技术的原理：与常规直流过滤不同，在切向流过滤中，液体切向流过膜表面，流体产生的跨膜压差将部分溶液压过滤膜，截留部分则在系统中循环回流。整个过程中液体以一定速度连续流过膜表面，超滤的同时也对滤膜表面进行了冲刷，使膜表面不易形成凝胶层，从而使料液中的颗粒不会很快堵塞滤膜，保持稳定的过滤速度。 图表4：切向流过滤的原理 切向流超滤技术广泛应用于血液制品、疫苗、重组蛋白、单抗、质粒、化药和中药注射剂中。具体应用包括：生物大分子(重组蛋白、单抗、病毒等)浓缩；透析、脱盐、缓冲液臵换；分离、纯化；除内毒素；除大分子等。 切向流过滤膜包是板式膜分离设备中使用的一种耗材。 图表5：切向流过滤膜包 图表6：切向流过滤夹具 全球切向流过滤市场概况 根据Market Insights Reports 2020年全球切向流过滤市场价值约为10.4亿美元，预计在2021-2027年的预测期内将以超过11%的速度增长。 切向流过滤主要用于核酸、抗体和重组蛋白以及其他生物分子的纯化和分离。它具有多种优势，包括易于放大和缩小、设臵和操作简单以及节省时间和成本。预计未来市场受到以下因素驱动：生物制药的蓬勃增长、主要制药公司和CDMO企业对设施更新的投资以满足对生物制药不断增长的需求，以及对高效且具经济性的下游加工技术的需求。目前，全球切向流过滤市场由欧美主导。 图表7：切向流过滤市场主要参与者 国内创新过滤企业科百特 科百特，作为一家全球领先的新型过滤科技创新公司，目前有员工4000多名，工程师超过1000名。总部设在杭州，在上海、北京、合肥、武汉、日本、韩国、台湾和新加坡设有子公司，并为全球106个国家的28000多家客户提供服务。公司一直致力于各种微孔过滤膜、纳米纤维和超滤膜的研究和开发，为全球集成电路制造和生物制药产业提供创新的过滤纯化解决方案。目前已开发出了十多种独一无二的核心材料、拥有300多项专利技术，建立了从滤膜、折叠滤芯、囊式过滤器、超滤膜堆、中空纤维滤芯，除病毒滤芯、一次性储液袋(2D/3D)和搅拌袋超净包装桶和包装袋，一次性流体系列管理产品，金属过滤器、过滤系统设计到验证测试分析的完整的过滤分离产业链。这一系列新技术开发奠定了科百特强大的竞争优势。同时，科百特也拥有一整套完善的知识产权管理体系，并通过了知识产权管理体系贯标。 公司提供的超滤膜包包括聚醚砜(PES)材质的平板膜包和再生纤维素(RC)材质的平板膜包。目前公司膜包产品可用在蛋白的浓缩、洗滤换液、脱盐，病毒的浓缩、洗滤换液，小分子药物的内毒素、热源去除，小肽蛋白的澄清，腺病毒、慢病毒、AAV、溶瘤病毒等的纯化，脂质体的洗滤换液和浓缩等领域。 Consieve UFC RC超滤膜包具有通量高，抗污染能力强，易于清洁等特性。 膜包采用再生纤维素膜材，有非常好的亲水特性，超低蛋白结合和吸附，更低的溶出物，以及好的溶剂耐受性，因此决定了UFC RC膜包适合应用于抗体，重组蛋白，血液等多种生物制品的超滤工艺。低工作体积，高截留效率最大化保证产品的收率。 Consieve UE TPES超滤膜包具有安装方便，容易清洁，低工作体积，高截留效率等特性。拥有Lab和Flow两种类型，但所有类型都具有相同的流道高度与长度，便于工艺线性放大，采用集成垫片的形式，使安装、清洗、保存、更换等操作更加方便快捷。低工作体积，高截留效率最大化地保证产品的收率。 图表8：科百特超滤膜包的类型 除超滤膜包，科百特还提供切向流简易装臵和定制化超滤系统。 科百特提供的切向流简易装臵操作方便，配臵灵活，占地面积小，卫生级设计。可用于小试，中试，小规模生产，可完全线性放大。 图表9：切向流简易装臵零部件 图表10：切向流简易装臵结构图 科百特定制化Lab Pilot&Process超滤系统，可根据需要选择质量流量计、电磁流量计、pH计、电导率仪等检测设备；可通过编辑方法，实现自动CIP/SIP，自动检测水通量，自动浓缩，等体积透析，自动回收等功能；可自动调节/控制进液流速或循环流速，并记录流速变化曲线；可自动监测进液、回流、透过端压力，自动计算TMP，可实现TMP控制，记录TMP曲线；回流端可配备精密TMP控制阀，实现TMP自动精确的控制；可实现多级权限管理，并带有审计追踪功能。 图表11：科百特