创新药周报：Omicron突破国门，全球战疫将走向何方？
一、本周聚焦——Omicron疫情现状及发展猜想，重视国内新冠小分子研发公司2022年1月8日凌晨，天津检出2例Omicron阳性病例，成为我国大陆地区首个出现Omicron变种本土社会传播城市。截至2022年1月13日14时，天津本轮疫情累计报告148例阳性感染者，深圳、安阳、大连、珠海、北京等地亦先后出现Omicron感染病例，多地散发的新冠疫情再度燃起社会各界对Omicron的广泛讨论。 本周周报，我们从Omicron变异株造成感染的特征入手，总结全球多国真实世界疫情研究数据，对新冠疫情未来走向进行合理猜想，并对目前主流机制新冠口服小分子药物的研发进展进行全面梳理。 Omicron引发全球新冠疫情急速加剧。变异株已扩散至全球138个国家和地区，造成2021年12月以来全球新冠新发病例激增。多达50处的变异有超过30个位点集中于刺突蛋白，协助Omicron迅速在新冠各毒株全球大流行中占据优势比例。 Omicron蔓延迅速、致病较温和、免疫逃逸几率大。特定区域感染能力的变化使Omicron毒株致病性下降、传染力提升，S蛋白区域的广泛突变赋予其对现有疫苗、中和抗体产生免疫逃逸的可能。接种加强针可能是有效降低Omicron感染的手段之一，未来如果疫情扩散加剧，需尽快开发Omicron专属疫苗作为加强剂，进行大范围推广接种。 Omicron强悍传播力下“群体免疫”仍不可取。世界各国间的互联互通无法避免，强传染性变异株的广泛流动成为必然，任何国家都无法在疫情浪潮中独善其身。虽然Omicron致病性或许不及既往几种主流变异株，入院率、死亡率方面有较大幅度降低，但其强悍的传播力导致的短时间内大流行仍将对正常社会运作造成强烈冲击，“群体免疫”仍不可取。本轮Omicron导致疫情中，美国仍处于传播加速期，需警惕医疗挤兑风险；英国在普遍传播后感染率已开始下行；我国“动态清零”正面临Omicron严峻挑战，今年防疫政策或将合理调整。 新冠小分子研发持续火热。Omicron刺突蛋白的变异可导致中和抗体与疫苗作用下降，但对小分子抗病毒药物影响较小。“新冠疫苗+特效药”的防治结合手段才能真正降低病毒对正常社会生活的影响，疗效确切、使用方便的小分子口服药具有巨大的临床应用和商业开发价值。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为舒泰神、君实生物-U、前沿生物-U、众生药业、苑东生物。后5的为华东医药、恒瑞医药、键凯科技、丽珠集团、贝达药业。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为君实生物、歌礼制药-B、云顶新耀-B、东阳光药、先声药业。后5的为腾盛博药-B、沛嘉医疗-B、康诺亚-B、和铂医药-B、嘉和生物-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：Omicron突破国门，全球战疫将走向何方？ 2022年1月8日凌晨，天津检出2例Omicron阳性病例，成为我国大陆地区首个出现Omicron变种本土社会传播城市。截至2022年1月13日14时，天津本轮疫情累计报告148例阳性感染者，深圳、安阳、大连、珠海、北京等地亦先后出现Omicron感染病例，多地散发的新冠疫情再度燃起社会各界对Omicron的广泛讨论。 本周周报，我们从Omicron变异株造成感染特征入手，总结全球多国真实世界疫情研究数据，对新冠疫情未来走向进行合理猜想，并对目前主流机制新冠口服小分子药物的研发进展进行全面梳理。 1.1Omicron野火燎原，全球新冠疫情急速加剧 2021年11月首次由南非报告的Omicron变异株正在世界范围内广泛传播，截至1月7日，WHO统计显示Omicron已扩散至全球138个国家和地区，造成2021年12月以来全球新冠新发病例激增。 图表1：全球新冠肺炎疫情更新（截至2022.01.13） 图表2：新冠各突变株全球流行情况 美国CDC指出，Omicron目前已经超过了Delta占比，成为主要的新增病例感染源。英国科学家认为，单个感染者传染人数（R0值）由之前Delta的1.1-1.2上升到3.7（3.3-4.2）。 图表3：新冠病毒主流突变株占比 Omicron毒株总共发生变异50处，其中有超过30处位于刺突蛋白，而Delta毒株刺突蛋白处突变数为16。刺突蛋白是新冠病毒与人体细胞表面ACE2蛋白结合位点，由此途径进入细胞、感染增殖，与病毒的免疫逃逸及传播能力密切相关。目前大部分新冠疫苗设计均针对刺突蛋白，训练人体免疫系统以此对病毒进行识别和清除；刺突蛋白亦是中和抗体的结合位点。 图表4：B.1.1.529毒株（Omicron）完整突变位点 Omicron毒株变异特点： 多个受体结合域（RBD）突变：T478K可能直接增强RBD区域与ACE2受体的相互作用，亦可能为复杂突变病毒前哨突变；S:Q498R, S:N501Y体外实验证实可显著增加对ACE2的亲和力； N端结构域（NTD）：69/70位臵的缺失突变可能使部分现有检测试剂盒漏检S蛋白基因，影响PCR检测； 靠近S2/S2弗林蛋白酶切割位点的突变簇（H655Y+N679K+P681H）可能导致毒株更有效进入细胞、拥有更强的传播能力； Nsp6删除（A105-107）类似于此前的Alpha、Beta、Gamma、Lambda突变，可能与逃避先天免疫有关（干扰素拮抗），增强传染性； 核衣壳中的R203K+G204R突变曾在Alpha、Gamma、Lambda突变中出现，与增强其传染性有关。 1.2Omicron真面目：蔓延迅速、致病较温和、免疫逃逸几率大 特定区域感染能力的变化使Omicron毒株致病性下降、传染力提升，S蛋白区域的广泛突变赋予其对现有疫苗、中和抗体产生免疫逃逸的可能。接种加强针可能是有效降低Omicron感染的手段之一，未来如果疫情扩散加剧，需尽快开发Omicron专属疫苗作为加强剂，进行大范围推广接种。目前辉瑞/BioNTech已宣布将在100天内研发出针对Omicron突变株的疫苗。 1.2.1上呼吸道细胞复制能力提升，传染力大幅增强 2021年12月16日，丹麦学者于《欧洲检测》（Euro Surveill）发表了785例丹麦Omicron感染者的流行病学研究。数据显示，丹麦Omicron病例从12月4日开始每日增长40%，2天内即可实现病例数翻倍，可见Omicron传播力之强。 图表5：丹麦Omicron病例流行病学研究 四川大学发表于MedComm的研究分析了来自南非的流行病学数据，Beta变异株疫情爆发至100天左右时，测序病例中Beta变异株占每日总测序量的50%左右；在同样的时间周期内，Delta变异株占每日总测序量的80%左右；而Omicron在爆发后的短短25天内即达到每日总测序量的90%，表明Omicron对比Beta/Delta具有更强传染力。 图表6：Omicron较其他变异株在南非扩散速度更快 香港大学的研究者为Omicron的传染力提供了更为量化的数据:感染后24小时内，Omicron在上呼吸道细胞中的复制能力约为原始毒株和Delta的70倍（图表7）。 1.2.2肺组织感染力下降，致病性有所减轻 基于细胞的体外实验显示，Omicron对肺组织感染力下降。香港大学研究结果显示，感染后24小时内，Omicron与肺泡细胞结合能力仅为原始毒株的1/10。 图表7：Omicron、Delta及新冠原始毒株对上呼吸道、肺泡感染效率对比 Omicron在动物体内试验中显示较低的影响。bioRxiv预发表研究显示，在仓鼠模型中，感染Omicron的实验动物体重基本维持平稳，而感染WA、Alpha、Beta、Delta等其他主要流行株的实验动物则均在感染后6天内体重下降10-17%。 图表8：仓鼠感染模型中实验动物体重变化 目前真实世界研究数据同样指示Omicron致病性不及既往突变株。 2022年1月11日，美国疾控中心（CDC）和加州大学伯克利分校公卫学院的专家基于对美国最大的连锁医疗机构——凯撒医疗集团2021年12月在南加州地区的新冠确诊病例进行的统计分析，在medRxiv预发表迄今首个真实世界Omicron毒性量化对比报告。 通过对52297例Omicron感染者和16982例非Omicron（Delta为主）感染者的对比研究，Omicron株导致的因新冠症状住院率为0.35%（235例），约为Delta株（1.27%）的1/4；死亡事件1例，致死率约为Delta株（0.08%）的1/40。 图表9：Omicron和Delta导致严重临床事件对比 此外，对比分析Omicron和Delta致感染患者的病情发展，进行风险比调整后发现相比于Delta毒株，Omicron1）出现症状后住院率降低52%；2）ICU率降低74%；3）研究期间未出现机械通气或死亡事件；4）且中位住院时间缩短了3.4天（70%）。 图表10：Omicron对比Delta感染病例发展至严重临床事件时间 1.2.3关键位点多突变，对疫苗/中和抗体免疫逃逸明显 目前大部分新冠疫苗设计均针对刺突蛋白，训练人体免疫系统以此对病毒进行识别和清除；刺突蛋白亦是中和抗体的结合位点。Omicron毒株超过30处位于刺突蛋白的突变使其对目前获批的新冠疫苗和中和抗体产生较为普遍的免疫逃逸现象。 国际权威学术期刊《自然》（Nature）发表研究显示，4种主流新冠疫苗对Omicron感染保护效力下降。54位参与者已完成4种主流新冠疫苗的至少2针接种，其血液样本对Omicron中和抗体滴度明显下降，包括两名既往感染者。其中，辉瑞/BioNTech疫苗、Moderna疫苗接种者的中和活性分别下降至原始毒株的1/21和1/8.6。但15名接受辉瑞/BioNTech、Moderna疫苗加强针的参与者中和抗体滴度下降幅度较小。 图表11：疫苗血清对D614G和B.1.1.529假病毒的中和作用 加强针可有效提升机体血清对Omicron的中和效力。美国国立卫生研究院（NIH）Mascola实验室在medRxiv发表预印版文章，显示接种第三剂mRNA-1273对Omicron的ID50迅速恢复，与接种第二剂后对原始野生型毒株的中和活性⼀致。BioNtech公司研究亦证明第三剂疫苗接种可显著提高受试者血清中Omicron中和抗体滴度。 图表12：接受加强针患者血清对D614G、Beta、Omicron中和效价 图表13：接种三针BNT162b2可有
