疫苗行业系列报告（2）：拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为

证券研究报告| 2021年10月28日疫苗行业系列报告（2）拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002行业研究· 深度报告医药生物· 生物制药证券分析师：朱寒青0755-81981837zhuhanqing@guosen.com.cnS0980519070002证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003联系人：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cn联系人：张超0755-81982940zhangchao4@guosen.com.cn证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 前言上期报告：《疫苗行业系列报告（1）新冠疫苗篇：全球疫情反复，国产疫苗正当时》Delta突变株由于其高传染性，给全球抗疫带来了不确定性。新冠疫苗采取多技术路径饱和式研发策略，mRNA、腺病毒载体、全病毒灭活、重组蛋白等四条技术路径累计10余款产品成功商业化。变异株增强传播性的同时，还削弱了疫苗保护力，需要在广泛接种高保护力疫苗的同时坚持非药物干预手段。高收入国家已启动加强免疫，中低收入国家首轮免疫需求仍未充分满足，新冠疫苗供需拐点未达到。短期关注加强针和国际化；长期视角回归产品和技术，新冠疫情使得mRNA疫苗等前沿技术加速验证并大规模使用，除新冠外，其他传染病、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代治疗等领域也有巨大应用潜力等待发掘。投资建议：买入复星医药（600196.SH）、智飞生物（300122.SZ）、康希诺生物-B （6185.HK）、康泰生物（300601.SZ）和沃森生物（300142.SZ）等。本期报告：《疫苗行业系列报告（2）：拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为》我们以综述的形式，回顾了mRNA药物行业发展历程，并对其中关键技术以及专利和工艺壁垒进行了详细讨论；梳理了mRNA药物治疗领域、管线布局和研发进度，并对远期市场空间进行了测算；对比分析了海内外mRNA企业竞争格局和发展战略。我们认为mRNA作为一类全新的药物形态，其应用前景光明，市场空间广阔。短期看，新冠mRNA疫苗商业加速，有望持续贡献现金流；中长期维度，技术是行业成长的核心驱动力，看好创新能力强、能够多管线快速推进的平台型企业。投资建议：买入复星医药（600196.SH）、沃森生物（300142.SZ），关注艾博生物（未上市）、斯微生物（未上市）。相关往期深度回顾：《创新药盘点系列报告（14）新冠疫苗和抗体：时间就是生命，效率就是金钱》：国内外企业沿多条技术路线研发新冠疫苗，最快已于7月启动三期临床试验，预计具有较高的短期和长期保护力；中和性抗体的临床速度可能快于疫苗，在美国等发达国家具有较高价值。疫苗的商业化潜力应当关注供给端的规模与效率，而中和性抗体应当关注时间与价格。 rQnQqOyQqPyQsOzRxOpQrN8O9RaQoMoOtRpOkPnMmNjMqQpM7NoPmNMYoPmPxNoOnO报告摘要：关键技术突破成就全新药物形态。根据分子生物学领域著名的“中心法则”，遗传信息由DNA经RNA最终传递至蛋白质，目前主流药物大多直接在蛋白质层面进行疾病干预，mRNA单独成药的概念设想始于1990s，但稳定性差、体内递送效率低以及高天然免疫原性限制了其发展。随着序列优化、分子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破，以两款新冠mRNA疫苗获批为标志，mRNA药物正式走向台前。同时，围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。mRNA是泛用型平台技术，应用场景丰富。1）预防性疫苗领域：mRNA开发效率高、免疫原性强，两款已获批新冠mRNA疫苗兼具FIC/BIC属性，后续管线中mRNA流感疫苗有望解决传统技术路径未满足之需求，也为RSV（呼吸道合胞病毒）和HIV等尚无成熟产品的领域带来研发新方向；2）肿瘤疫苗：继免疫检查点和CAR-T细胞疗法后肿瘤免疫领域又一突破，以TAA（肿瘤相关抗原）和Neo-antigen（新抗原）为代表的通用型/个性化肿瘤疫苗是目前的布局热点；3）抗体和蛋白替代疗法：将人体细胞直接作为生物反应器，跳过传统蛋白药物抗体库筛选、从头设计优化和生产后纯化等复杂步骤，加速成药流程，提高研发成功概率（POS），安全高效的递送系统是后续研发关键。市场空间广阔，海内外mRNA企业同台竞争。2021年新冠mRNA疫苗收入有望超500亿美元，全球疫情仍处于大流行（pandemic）且未见明显拐点，短期有望继续贡献现金流；中长期维度，随着mRNA治疗领域潜力不断兑现，远期市场规模经风险调整后有望超过300亿美元。海外目前形成“两超多强”竞争格局，Moderna和BioNTech在各自优势领域全面布局管线，第二梯队竞争者或多领域全面跟进，或专注于细分领域，差异化竞争；国内优秀mRNA企业不断涌现，短期专注于新冠疫苗管线，完成研发平台建设并走通规模化生产工艺后有望与海外龙头同台竞争。风险提示：mRNA疫苗或药物研发失败；监管审批要求发生重大不利变化；全球政治经济社会风险。投资建议：关注创新驱动的平台型企业。mRNA是革命性的全新药物形态，可广泛应用于预防性疫苗、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代疗法以及基因编辑等领域，潜在市场空间广阔。短期看，新冠疫苗商业加速，持续贡献现金流；中长期维度，技术是行业增长的核心驱动力，看好创新能力强、能够多管线快速推进的平台型企业。推荐买入复星医药（600196.SH）、沃森生物（300142.SZ），关注艾博生物（未上市）、斯微生物（未上市）。3 关键技术突破成就全新药物形态01目录市场空间广阔，海内外群雄逐鹿03他山之石：看海外龙头管线布局和发展战略04mRNA疗法应用场景丰富02国内优秀mRNA企业不断涌现05投资建议：关注创新驱动的平台型企业06 RNA在遗传信息流中承上启下图：中心法则示意图资料来源：Moderna官网，国信证券经济研究所整理DNA：遗传信息的储存和读取，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构（双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）主要维持结构稳定蛋白质：具有生物化学功能的活性物质，一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决定功能RNA：连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录/非编码RNA调控）特征，是一类全新的药物形态5 图：RNA药物发展时间线资料来源：公司官网，国信证券经济研究所整理RNA药物（siRNA、mRNA、ASO等）所共同面对的困难免疫原性：在细胞内外都会引起强烈的先天免疫反应——modRNA修饰负电荷：很难穿过细胞膜进入细胞质或进入细胞后发挥功能——LNP/GalNac递送系统稳定性：RNA 容易被血浆和组织中RNase 酶降解，被肝脏和肾脏快速清除——LNP/GalNac递送系统安全性：RNA一次性表达不持久，多次给药对安全性要求高——疫苗领域突破或使用安全性更好的递送系统分子量大、蛋白翻译过程对于改善免疫原性和稳定性所必须的化学修饰容忍度低等原因，mRNA 药物的发展滞后于小核酸药物ASO和siRNA。RNA药物发展历程1953196119691975199019931998200020012002200420062008201020112013201820192020James Watson和Francis Crick发现DNA双螺旋结构mRNA被发现mRNA的Cap被发现在小鼠体内注射mRNA可以产生蛋白质Aptamer被发现注射mRNA可以诱导免疫应答Alnylam成立首次使用RNAi在小鼠体内破坏HCVAndrew Fire和Craig Mello由于发现RNAi原理获得诺奖首个LNP-siRNA药物Patisiran上市诺华97亿美元收购Inclisiran2款新冠mRNA疫苗获批CRISPR-Cas9获得诺奖GalNac-siRNA药物Givosiran获批首个Aptamer药物Pegaptanib获批BioNTech成立Moderna成立CureVac成立RNAi机理被发现首个ASO药物Fomivisen获批首次利用体外DC细胞转染mRNA的临床试验核苷修饰的mRNA进入临床利用TALEN mRNA进行基因编辑利用CRISPR-Cas9 mRNA进行基因编辑首次体外转染mRNA6 图：mRNA疫苗生产工艺流程复杂资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，doi：10.1038/s41573-021-00283-5，国信证券经济研究所整理mRNA生产工艺复杂，存在较多“know-how” 环节pDNA合成•菌种筛选•规模纯化•质粒线性化③IVT mRNA合成纯化•RNA转录酶•Cap类似物/加帽酶•修饰核苷/未修饰核苷•规模化IVT生产•去除模板DNA、反应酶、核苷酸和痕量dsRNA等抗原筛选•结构优化①序列设计和优化•UTR•mRNA二级结构•microRNA结合位点•CDS②分子修饰•加帽•Poly-A 尾巴•m6A/Ψ④LNP递送系统•高通量脂质筛选•脂质体纯化⑤制剂•微流控/TJM封装后端•灌装•质控7 图：优化密码子（codon）和mRNA二级结构以提高翻译性能资料来源：Moderna公司官网，国信证券经济研究所整理非翻译区（UTR）：mRNA编码区上游（5’UTR）和下游（3’UTR）序列，供核糖体识别、结合、起始翻译的位点•5’UTR：通常在筛选天然存在的稳定/高表达序列，例如BioNTech改造了来自人α-珠蛋白血红蛋白A1（HBA1）和血红蛋白A2（HBA2）的上游编码区。•3’UTR：通常与mRNA稳定性有关，同时存在microRNA结合位点可能造成抑制翻译/RNA降解，与5’UTR类似选取天然存在的序列进行一定修饰，例如BioNTech使用了人源AES/TLE5的3’UTR片段并引入两个点突变。编码区（CDS）•密码子（codon）：提升mRNA翻译效率，通常用同义的频繁密码子和在靶细胞内tRNA丰度更高的密码子取代稀有密码子•mRNA二级结构：强化核糖体对序列首个AUG的识别，减少扫描遗漏（leaky scanning），避免复杂二级结构阻碍核糖体进入等•终止密码子：在编码区末端串联多个终止密码子，确保翻译在正确位置终止，如BioNTech设计了2xTGA，Moderna使用了“TGA+TAA+TAG”•蛋白质高级结构：优化目标蛋白氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定结构，如BioNTech和Moderna都采用了S-2p的Furin酶切位点突变设计①序列优化：提高mRNA翻译性能8 图：影响mRNA稳定性和表达效率的关键因素资料来源：npjVaccines，doi：10.1038/s41541-020-0159-8；国信证券经济研究所整理加帽（5’Cap）：真核生物mRNA在5’端有一个由三磷酸桥接的7-甲基鸟苷(m7G)帽，能够影响核糖体等翻译元件招募，从而调控翻译效率；免疫系统（innate immune sensors）对不同Cap结构识别不同，从而改善mRNA稳定性。目前IVT（体外转录）生产的mRNA是无帽的5’三磷酸化RNA，通常用帽结构类似物共转录加帽或单独使用加帽酶进行转录后加帽。Poly-A尾巴：减慢RNA核酸外切酶的降解过程，增加稳定性，延长体内半衰期并提高mRNA的翻译效率。核苷修饰：人体对外源mRNA的免疫应答主要和尿苷（部分由尿嘧啶组成）有关，免疫系统会将未修饰过的单链RNA识别为病毒感染的标志，激活Toll样受体（TLR3/7/8）和RIG-I受体通路从而阻断mRNA翻译。Mode