医药生物：2021年ASCO数据系列点评之二：国产ADC崭露头角，先锋企业再创佳绩

敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告 2021年6月1日 行业研究 国产ADC崭露头角，先锋企业再创佳绩 ——2021年ASCO数据系列点评之二 医药生物 增持（维持） 作者 分析师：林小伟 执业证书编号：S0930517110003 021-52523871 linxiaowei@ebscn.com 分析师：王明瑞 执业证书编号：S0930520080004 010-57378027 wangmingrui@ebscn.com 行业与沪深300指数对比图 -10%4%18%33%47%05/2008/2011/2002/21医药生物沪深300 资料来源：Wind 相关研报 国产新药将亮相ASCO，创新国际化能力更进一步——医药生物行业跨市场周报（20210523）（2021-05-24） 事件： 2021年5月，多个国产HER2-ADC药物在ASCO官网上披露最新临床数据，涉及药物包括荣昌生物的RC48、Ambrx/新码生物的ARX788、科伦药业的A166、乐普生物/美雅柯生物的MRG003。 点评： 荣昌生物的RC48：有望填补≥3线HER2阳性乳腺癌和HER2低表达的临床空白 目前国内临床上没有推荐用于HER2阳性（IHC 3+，或IHC 2+/FISH+）的晚期或转移性乳腺癌≥3线方案，也没有推荐用于HER2低表达（IHC 2+/ FISH-，或IHC 1+）群体的药物。荣昌生物的RC48是一种创新性HER2-ADC，具有可切割的linker，并具有旁观者杀伤（bystander killing）效应。 试验设计： 此次披露的结果是既往研究的汇总分析，包括以下研究：  C001 CANCER (NCT02881138)：剂量递增I期研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg），HER2阳性患者采用3+3设计；  C003 CANCER (NCT03052634)：Ib期研究，HER2阳性亚组剂量为1.5、2.0和2.5mg/kg，IHC 2+/FISH-和IHC 1+的HER2低表达亚组的剂量为2.0 mg/kg。目前正在针对IHC 1+的患者推进研究； 截至2020.12.31，有118名女性乳腺癌患者入组，其中70人（59.3%）为HER2阳性，48人为（40.7%）为HER2低表达。在基线时，77人（65.3%）有肝转移，50人（42.4%）为ECOG PS1，47人（39.8%）接受过≥3种既往化疗方案。 试验结果： HER2阳性亚组：  1.5mg/kg队列：ORR=22.2%（95%CI：6.4%~47.6%），中位PFS=4.0个月（95%CI：2.6~7.6）  2.0mg/kg队列：ORR=42.9%（95%CI：21.8%~66.0%），中位PFS=5.7个月（95%CI：5.3~8.4）  2.5mg/kg队列：ORR=40.0%（95%CI：21.1%~61.3%），中位PFS=6.3个月（95%CI：4.3~8.8） HER2低表达亚组：ORR=39.6%（95%CI：25.8%~54.7%），中位PFS=5.7个月（95%CI：4.1~8.3）；IHC2+/FISH-的ORR=42.9%（15/35），中位PFS=6.6个月（95%CI：4.1~8.5）。 在安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为AST升高（64.4%）、ALT升高（59.3%）、感觉减退（58.5%）、白细胞计数降低（48.3%）、中性粒细胞计数降低（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。发生率较高的3级以上的不良反应包括中性粒细胞计数减少(16.9%)、GGT增加(12.7%)和疲劳(11.9%)。 临床价值： RC48在HER2阳性和HER2低表达两个亚组中显示出整体疗效较为接近，2.0mg/kg剂量具有最佳的获益风险比，并且没有观察到新的安全信号，荣昌生物正在开展该产品的后续临床研究。随着后续临床试验进一步验证RC48在HER2阳性和低表达人群中的抗肿瘤活性和安全性，该产品有望填补国内的临床空白。 要点 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告 医药生物 Ambrx/新码生物的ARX788：安全性特征优秀的新型HER2-ADC ARX788是一种定点偶联、均一且高度稳定的HER2-ADC药物。在临床前的试验中，该药物对于HER2阳性、HER2低表达和T-DM1耐药的肿瘤均表现出抗肿瘤活性。此次ASCO上，公司披露了在HER2阳性晚期实体瘤中安全性、抗肿瘤活性和药代动力学的I期临床数据，以及针对HER2阳性晚期胃和胃食管交界处癌的I期临床数据。 试验设计：  乳腺癌与实体瘤I期试验（ACE-Breast-01、ACE-Pan tumor-01）：用于确认针对HER2阳性实体瘤的最大耐受剂量（MTD）和II期临床试验推荐剂量（RP2D），包括两项试验：ACE-Breast-01（中国）、ACE-Pan tumor-01（美国和澳大利亚）。有效性终点是客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。两项试验的入组患者均接受过多种治疗，其中ACE-Breast-01入组69例，平均接受过6线治疗；ACE-Pan tumor-01入组34例，包含了乳腺癌、胃和胃食管结合部癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胆管癌、子宫内膜癌。  胃癌I期试验（ACE-Gstric-01）：经过多种治疗的HER2+胃和胃食管交界处癌患者以1.3、1.5和1.7mg/kg Q3W的剂量给药，已确定MTD和RP2D。试验终点包括ORR和DCR。截至2021.1.29，共有23名受试者接受了至少1剂ARX788，其中9名1.3mg/kg和14名1.5mg/kg； 试验结果： ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01的剂量爬坡已经完成，未达到MTD。大多数不良反应（AE）为1~2级，最常见的3级AE包括ACE-Breast-01试验中的眼部AE(5.7%)和肺炎(4.3%)、ACE-Pan tumor-01试验中的肺炎(2.9%)和疲劳(2.9%)，全身毒性较低，无治疗相关死亡。在1.5mg/kg队列中，两个试验的ORR分别达到74%(14/19)和67%(2/3)，DCR均为100%，中位DOR和PFS尚未达到。 ACE-Gstric-01在1.3和1.5mg/kg的剂量下，ORR分别为42.9%和46.2%。截至截止日期，6名受试者仍在接受治疗，其中2人治疗时间超过12个月。安全性方面，大多数AE为1~2级且可控，有2例3级AE，无4~5级AE，未达到MTD。1.7mg/kg Q3W队列的剂量扩展仍在进行。 临床价值： ARX788具有较高的稳定性，其小分子毒素的血清暴露较低，因而拥有较低的全身毒性，安全性特征优秀。从有效性特征来看，该药物针对HER2阳性的乳腺癌和胃癌均展现出优秀的抗肿瘤活性，有望成为有效性与安全性兼具的新一代HER2-ADC药物，在国内HER2-ADC竞争日趋白热化的趋势下，ARX788优秀的安全性特征有望成为极具特色的差异化竞争优势。目前该药物已经在国内推进至II/III期临床，评估ARX788相较于拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的有效性，于2020-08-27公示临床试验方案。 表1：ARX788的全身毒性较低 试验 ACE-Breast-01 ACE-Pan tumor-01 人数 69 34 不良反应级别 全部 3~4级 全部 3~4级 恶心 4.3% 0.0% 14.7% 0.0% 呕吐 5.8% 0.0% 5.9% 0.0% 便秘 8.7% 0.0% 14.7% 0.0% 腹泻 4.3% 0.0% 17.6% 0.0% 中性粒细胞减少 20.3% 0.0% 2.9% 0.0% 白细胞减少 17.4% 0.0% 2.9% 0.0% 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告 医药生物 血小板减少 14.3% 1.4% 8.8% 0.0% 贫血 8.7% 0.0% 11.8% 0.0% 疲劳 29.0% 0.0% 35.3% 0.0% 神经病 0.0% 0.0% 5.9% 0.0% 资料来源：ASCO官网、光大证券研究所 科伦博泰的A166：HER2末线显示强大潜力 A166是由一种新型细胞毒性药物（微管抑制剂Duo-5）通过稳定的蛋白酶可裂解缬氨酸瓜氨酸linker与抗HER2的曲妥珠单抗位点特异性偶联而成的ADC。该产品用于复发或难治性晚期实体瘤的美国患者的I期试验结果在2020年ASCO上进行了披露，具有可接受的毒性特征和36%的ORR。此次ASCO，科伦博泰披露了A166在中国局部晚期或转移性实体瘤患者中的I期研究。 试验设计： KL166-I-01-CTP是一项单臂、开放标签、剂量递增和剂量扩展的I期研究，受试者以以0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8、6.0mg/kg IV Q3W的剂量给药，试验目的是确认A166的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。在2018.8.1~2020.11.30期间招募了57名受试者，其中51人HER2阳性（3+或2+），6人HER2低表达（1+或2+/ISH-）。61.4%(35/57)接受了≥5线治疗。 试验结果： 安全性方面，所有剂量组未观察到剂量限制性毒性（DLT），全部级别的治疗相关不良反应（TRAE）为96.5%(55/57)，其中3级以上为31.6%(18/57)。常见的TRAE为角膜上皮病变(73.7%)、视力模糊(59.6%)、周围感觉神经病变(26.3%)、干眼(21.1%)、贫血(19.3%)、低钠血症(19.3%)，最常见的3级以上TRAE为角膜上皮病（17.5％），低磷血症（5.3％）和干眼症（5.3％）。4名患者出现严重AE，其中2名可能与研究药物有关。TRAE导致5.3%（3/57）的剂量减少和5.3%（3/57）的治疗中断。 有效性方面，4.8和6.0mg/kg队列中，最佳ORR分别为59.1%(13/22)和71.4%(10/14)。中位PFS未达到。4.8mg/kg队列中的一名患者已接受治疗超过19个月。 临床价值： A166在血液循环中具有可控的安全性和较高的稳定性，血液学和胃肠道毒性相对较低，在经历多线治疗的HER2末线患者中初步显示出较高的抗肿瘤活性，有望为HER2末线的治疗提供新的治疗思路，延长患者的生存期。2021.3.16，科伦博泰公示了一项Ib期临床试验，评估注射用A166在非小细胞肺癌her2过表达或her2突变患者中的疗效及安全性。 乐普生物/美雅柯生物的MRG003：首次披露EGFR-ADC剂量递增数据 MRG003是一种MMAE偶联全人源抗EGFR单抗的ADC。此次披露的I期研究评估了该药物的安全性、药代动力学和在实体瘤中的初步抗肿瘤活性。 试验设计： 在3+3设计的I期剂量爬坡研究中，肿瘤患者每3周接受一次MRG003给药，起始剂量为0.1mg/kg，随后按照0.3、0.6、1.0、1.5、2.0、2.5和3.0mg/kg递增。观察结果包括AE、DLT、抗肿瘤活性。共有22例实体瘤患者入组，其中9例EGFR阳性。 试验结果： 试验确定MTD为2.5mg/kg。安全性方面，常见不良反应包括贫血(50%)、AST升高(41%)、食欲下降(41%)、皮疹(36%)、瘙痒(36%)、虚弱(36%)和蛋白尿(32%)，大多数严重程度为轻度至中度。 有效性方面，在9例EGFR阳性患者中，1例（鼻咽癌）在2.5mg/kg中有部分缓解，4例病情稳定（1.5mg/kg头颈癌1例+2mg/kg鼻咽癌1例+2mg/kg头 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告 医药生物 颈癌1例+2.5mg/kg食管癌1例）。对于EGFR阳性患者，剂量≥1.5mg/kg时的D