周末医疗脉搏：减肥的沉重面——肽制造、浪费及未来方向

+1 917 344 8501lance.wilkes@bernsteinsg.com +33 1 42 13 92 93delphine.le-louet@bernsteinsg.com 相关阅读 - 周末医疗脉搏：GLP-1肽，从实验室到病床 - 制造业视角 预计支出将在二十年代中期加速增长，在2025年至2029年间新增支出超过500亿美元，并将该领域的规模推向十年末的1000亿美元门槛。 肽 - 新药模式中最大的市场 肥胖市场的增长将肽推向了规模和增长量最大的新型药物模式，超越了ADCs、下一代抗体和寡核苷酸。虽然重组蛋白和传统抗体在绝对价值上仍占主导地位，但肽的增长泡沫现已可与那些成熟的生物制剂类别相媲美。 到2030年，IQVIA预计全球药物使用量将达到约400亿定义日剂量。在排名前20的治疗领域，大多数领域预计增长率为中个位数至低十位数，但肥胖症则处于独立的象限，预计在未来五年内增长最快，远超糖尿病、肿瘤学和免疫学。全球肥胖症药物 图3：在更新的分子方法中，肽脱颖而出，到2030年将成为最大的市场，并且也是增长最快的之一。 图2：根据定价和报销情况的发展，未来几年，肥胖症相关支出可能突破1000亿美元。 艾昆纬《2025年全球药物使用情况展望：至2029年》 顶尖肽类药物正驱动全球生产能力紧张。以司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽为代表的旗舰GLP-1产品，均依赖长链化学合成肽或重组化学混合路线。而GLP-1并非唯一驱动力：奥曲肽、亮丙瑞林、戈舍瑞林、替尔泊肽和兰瑞肽等重磅药物横跨内分泌科、肿瘤科、骨质疏松症和神经内分泌肿瘤领域，各自拥有独特的生产路线（纯固相肽合成、混合或重组DNA）。需求的激增将肽合成这一十年前仅限于学术研究和化妆品领域的细分市场，推动其成为制药制造业的重要产业。 灵活（例如可掺入非天然氨基酸、脂化），且与自动化兼容，这也是尽管其溶剂使用量大，但它已成为现代肽类API的行业标准的原因。 SPPS和分批色谱法（用于纯化）极其消耗溶剂和试剂：行业分析表明，每千克GLP级肽API需要高达16,000千克的化学品，纯化和冻干是工艺质量强度（PMI）的主要贡献者。在更大规模下，偶联、脱保护或色谱的任何效率低下都会转化为更高的成本和更多危险废物。如果API具有长序列和疏水片段，这将增加聚集和副产物的形成，使实现高纯度规格更加困难。因此，ESG成为一个问题：像美国化学会绿色化学研究所这样的组织明确将肽API列为最不可持续的工艺之一。 肽生产规模面临三大主要挑战： • 高 PMI 和溶剂消耗威胁到利润率的可持续性：如果 CDMO无法在每公斤产品上显著减少溶剂和原材料的消耗，那么产量的增加将放大成本和环境责任。 批量纯化和复杂的多步骤工作流程限制了有效产能，并提高了批量失败的概率，从而限制了收入增长并创造了供应风险悬顶。 从公斤级到多吨级制造 历史上，肽类API（活性药物成分）的年产量以千克计，如今正进入多千克乃至吨级的年产量。目前市售的肽类API主要通过生物反应器（重组表达后纯化）或化学合成生产，其中固相肽合成（SPPS）是短至中等长度及高度修饰肽的主要生产路线。SPPS在树脂上逐步构建肽链，通过迭代脱保护、偶联和洗涤循环，最后通过色谱法裂解和纯化粗品序列。该工艺是... • 在废物最小化和杂质控制方面的ESG监管要求正日益严格；继续沿用高溶剂化平台的参与者面临市场份额流失、资本支出增加，或与偏好更绿色合成路线的客户签订粘性较弱的合同的风险。 图7：多肽合成是一个“脏”的过程，会消耗大量像N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基-2-吡咯烷酮和二氯甲烷这样的有害溶剂。 来源：https://cen.acs.org/药品/药品化学品/减肥药的重量/102/i13 在优化其流程方面，无锡阿普泰克（未涵盖）专注于溶剂减排。他们已将总溶剂使用量削减了25%，并将50%的NMP替换为更可持续的溶剂。其余的NMP被回收，并由附近的电池厂使用，以最大限度地减少该工业区的整体废物。 SPPS创新改进案例研究——CMOS 巴赫姆——连续色谱法的先驱（MCSGP） MCSGP（多柱逆流溶剂梯度纯化）最初由苏黎世联邦理工学院的研究人员开发。Bachem（未涵盖）是首家在2023-24年商业化该技术的CDMO。与运行大型、启停式的纯化步骤并丢弃大量中间物料不同，MCSGP使用两个相连的柱子，将部分纯的组分持续来回传递，直到肽被纯净分离。实际上，这意味着有很大一部分原本被视为废料或返工的物料可以被回收为可销售产品，同时仍能达到超过99.3%的极高纯度。 PMI是指生产单位质量产品所需的全部投入材料的总质量；较低的PMI直接反映了更少资源密集型的工艺。当前肽制造的行业分析报告显示，固相肽合成法的平均PMI在13,000左右。药明康德最新数据显示，他们已将这一数值降低了3倍以上。使用更少的溶剂和试剂可降低可变成本和废弃物处理费用。每公斤材料使用量减少2/3，在利润方面会迅速累积。此外，这还能释放产能。最后但同样重要的是——制药公司面临报告范围3排放的压力；如果将生产外包给能够展示量化PMI降低和溶剂回收能力的CDMO企业，将使它们的可持续发展叙事更加容易。这往往能转化为更稳固的合同。较低的PMI支持更好的单位经济性、更好的资本生产率和差异化的ESG服务。 与传统分批纯化相比，MCSGP可将溶剂消耗减少约30%，总物料使用量减少70%。同时，原本需要5天分批处理的工作，可以压缩为24小时连续运行。这减少了过程控制检查，缩小了冻干物体积，并将纯化时间从约五天缩短至一天，从而释放了设备和QC资源。 展品9：2025年，无锡阿普泰克宣布其PMI相对于行业基准优化了3倍以上——在肽合成中减少了溶剂和废物 异步化学 - 一年内交付PPQ 我们看到Asymchem（未涵盖）采用了类似的方法。 • 更绿色的合成路线（替代DMF和可持续溶剂） • 实时过程分析技术（PAT）和预测动力学建模，以减少清洗步骤和实验。 • 标签辅助肽合成（TAPS）结合连续流反应器，以增强混合、反应速率和可扩展性 典型的复杂长肽和GLP-1的PPQ（工艺性能合格）项目通常需要18至24个月。Asymchem的Mazdutide案例研究——在12个月内完成预PPQ和PPQ，6个月内提交NDA文件，6个月内通过动态PAI，并交付>5公斤、>98.5%纯度的批次。这看起来比我们预期的同类首个双GCG/GLP-1激动剂吨级生产要快6至12个月，同时仍能满足高纯度要求。 巴赫姆 药明康德 - 减少溶剂使用，实现PMI降低3倍以上 图10：Asymchem案例研究：交付IND项目需3-6个月，交付NDA项目需12-18个月 纯度控制预期 伯恩斯坦行情表 披露附录 I. 强制性披露 “Bernstein”或“公司”在这些披露中的提及与以下实体相关：Bernstein Institutional Services LLC（自2024年4月1日起）、Sanford C. Bernstein & Co., LLC（2024年4月1日前）、Bernstein Autonomous LLP、BSG France S.A.（自2024年4月1日起）、盛博香港有限公司、Sanford C. Bernstein (Canada) Limited、Sanford C. Bernstein (India) Private Limited（印度证券交易委员会注册号：INH000006378）、Sanford C. Bernstein (Singapore) Private Limited、Sanford C. Bernstein Japan KK（サンフォード・C・バーンスタイン株式会社）以及根据Bernstein与Société Générale之间达成的全球服务协议，受Société Générale非洲技术与服务公司委派进行Bernstein研究的分析师。 伯恩斯坦是法国兴业银行（SG）和联盟伯恩斯坦有限责任公司（AB）组建的合资企业的一部分。除非另有说明，根据本披露的目的，提及伯恩斯坦的“关联方”均指SG、AB及其各自的关联方。 评估方法 本研究出版物涵盖六家或更多公司。关于估值方法及其他公司披露信息：请访问：https://bernstein-autonomous.bluematrix.com/sellside/Disclosures.action。或者，您也可以致信合规总监，Bernstein Institutional Services LLC，245 Park Avenue,New York, NY 10167。 风险 本研究出版物涵盖六家或更多公司。关于风险及其他公司披露信息：请访问：https://bernstein-autonomous.bluematrix.com/sellside/Disclosures.action。或者，您也可以致信合规总监，Bernstein Institutional Services LLC，245 Park Avenue, NewYork, NY 10167。 评级定义、基准及分布 股权评级定义 伯恩斯坦品牌 伯恩斯坦品牌根据股票在未来12个月内的相对表现进行评级，该相对表现分别与以下指数进行比较：对于在美国和加拿大交易所上市的股票，与标普500指数比较；对于在欧洲交易所和亚太地区以外的新兴市场交易所上市的股票，与彭博欧洲发达市场大中型股价格回报指数欧元（EDME）比较；对于在日本交易所上市的股票，与彭博日本大中型股价格回报指数美元（JPL）比较；对于在日本以外的亚洲交易所上市的股票，与彭博亚洲（除日本）大中型股价格回报指数（ASIAX）比较——除非另有说明。 伯恩斯坦品牌有三个等级的评级： • 超越：该股票将跑赢市场指数超过15个百分点 • 市场表现：股票表现将与市场指数基本一致，偏差在 +/-15 个基点内。 • 表现不佳：该股票的表现将落后于市场指数超过15个百分点 覆盖率暂停：伯恩斯坦研究品牌下某公司的覆盖率已被暂停。评级及目标价暂时暂停，已不再有效，因此不应被信赖。 未评级：当当前无法准确评估该股票价值或准确预测公司表现时，会分配此评级。负责的分析师可继续发布关于该公司的研究报告，以向投资者更新事件和进展。 伯恩斯坦品牌股票评级是基于12个月的展望期。 自主品牌——普通股 自主品牌对普通股票的评级如下所示。我们的基准指数包括：用于欧洲成熟银行和支付领域的彭博欧洲500银行与金融服务指数（BEBANKS）和彭博欧洲新兴市场金融大型和中型股息回报指数欧元版（EDMFI）；用于欧洲保险公司的彭博欧洲500保险指数（BEINSUR）；用于美国银行和支付领域的标普500和标普金融指数；用于美国保险领域的S5LIFE；用于美国非寿险公司的标普保险精选行业指数（SPSIINS）；以及用于新兴市场银行、保险公司和支付领域的彭博新兴市场金融大型、中型和小型股息回报指数（EMLSF）。评级是相对于行业（而非市场）而言的。 自主品牌有三个普通股评级类别： •超越（OP）：股票将超越相关指数超过10个百分点• 表现不佳（UP）：该股票的表现将落后于相关指数超过10个百分点• 中性 (N)：股票表现将与市场指数基本一致，偏差在 +/-10 个基点以内。 保障暂停：自主研究品牌下某公司的保障已暂停。评级及目标价位暂时暂停，已不再有效，因此不应被信赖。 未评级：当当前无法准确评估该股票价值或准确预测公司表现时，会分配此评级。负责的分析师可继续发布关于该公司的研究报告，以向投资者更新事件和进展。 被标记为“特性”（例如，“特性优于FOP”、“特性低于FUP”）的是我们的核心思想。 未覆盖 (NC) 表示未纳入覆盖范围的公司。 自主品牌的普通股评级基于一个12个月的展望期。 自主品牌——优先股 自主品牌有三个优先股评级类别： • 超额