化学口服固体制剂关键变更的合规管控
变更监管法规体系
中国药品监督管理局（NMPA）已建立健全药品变更监管体系，涵盖《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法（药品上市前、后）》、《药品生产监督管理办法》等法律规章，以及针对原料药、药用辅料、药包材、中药、化学药品、生物制品等不同类别药品的变更研究技术指导原则，如《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》等。
变更管理分类
变更管理分为生产监管事项变更（生产许可证载明事项，如生产地址、生产范围、企业信息等）、注册事项变更（药品批准证明文件及其附件载明事项，如技术类变更、ICH技术指导原则列明的变更情形等）和其他可能影响质量的变更（按GMP要求管理）。
变更管理要求
所有可能影响药品质量的变更均应在质量管理体系控制下进行，并进行系统化管理，建立普遍联系的思维方式，关联变更与变更组。
变更的注册行政监管分类
根据《药品注册管理办法》，变更的注册行政监管分类包括审批类变更、备案类变更和报告类变更。
变更的技术分级
依据变更事项可能对质量和工艺的影响程度，变更分为重大变更、中等变更和微小变更。变更研究包括“定级研究”和“风险可控性研究”，不能因研究结果表明不影响或基本不影响产品质量就降低变更级别。
生产场地变更
生产场地变更是生产许可和注册许可的变更，属于需要申报的变更。
变更分类管理
变更管理需做到“三个正确”：资源正确（人、机、料、法、环）、过程正确（管理流程SMP、操作方法SOP、技术方法和标准STP制定正确、执行正确）、结果正确（质量标准和检验方法正确，数据可靠）。
变更分级管理
变更风险管理层级分为部门级、质量保证部和质量风险管理委员会。变更结果分为技术结果（重大变更、中等变更、微小变更）和法规结果（申报类变更：审批、备案、报告；非申报类变更：按GMP要求进行）。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
适用于化学原料药和化学制剂变更研究，变更分类原则根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度。变更分类方法分为无条件分类（如提高起始原料、中间体的质量标准）和有条件分类（如变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备）。变更类别分为重大变更、中等变更、微小变更和ECs（European Convention on Human Rights）—不属于注册变更。
变更研究
变更研究基于既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累。持有人/登记企业是变更研究的主体，需设计并开展变更研究工作，并在体外研究结果无法准确判定变更影响时，考虑进行体内等效性研究（BE）。
变更评估
变更评估分为一次评估（初步确定变更级别、研究项目与方法）和二次评估（最终确定变更级别和申报渠道）。
关联变更
将一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更。研究原则包括一项变更可与各项关联变更分别进行或综合考虑合并进行，就高不就低原则和就全不就偏原则，关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。各变更可共享研究数据，根据变更级别分别对应申报渠道申报。
研究用样品
采用商业化生产规模样品，变更后药品的各项研究应符合相关指导原则要求，包括处方研究、工艺研究与验证、相容性研究、密封性研究、溶出度比较研究、杂质谱比较研究、检测方法学验证、稳定性研究等。变更前后药品药学对比研究通过一致性评价或与参比制剂一致的仿制药。BE通常建议选择与参比制剂进行对比研究。
稳定性研究
必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。对于部分变更，在充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定性研究，需要证明变更不影响稳定性。在按照指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在年报中进行报告。
原辅包变更
药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议，及时掌握原辅包变更信息，评估原辅包变更对制剂的质量影响，如有影响，开展相应的研究。如引发制剂的关联变更，应当申报。
制剂处方中辅料的变更
适用于制剂处方中所含辅料，包括种类、用量、供应商和技术等级。变更分级基本原则包括普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂非释药控制性辅料的变更、释药控制性辅料的变更、非无菌半固体制剂。变更分级研究验证项目及程度包括变更说明及处方研究、样品检验、稳定性考察、变更前后质量对比研究、批生产记录、临床或BE。
制剂生产工艺的变更
关注风险，变更分级包括微小变更（如增加新的生产过程控制方法、制订更严格的质控标准、变更混合时间和干燥时间、变更片剂硬度、变更用于单元操作的溶液中的组份加入顺序、非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤、去除或减少处方过量投料、普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的微小变化、变更普通口服固体制剂、栓剂的印记、相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备等）、中等变更和重大变更。变更分级研究验证项目及程度包括变更说明及处方研究、样品检验、稳定性考察、变更前后质量对比研究、批生产记录、临床或BE。
变更所用原料药的供应商
关注风险，包括变更前后原料药的质量一致性、供应商变更对制剂质量可能产生的影响。变更分级研究验证项目及程度包括变更说明、样品检验、稳定性考察、变更前后原料药质量对比研究、原料药供应商变更前后制剂质量对比研究、临床或BE。
