肝纤维化治疗药物专题研究：肝纤维化治疗新篇章：首个创新药上市与管线研究新突破

肝纤维化治疗新篇章：首个创新药上市与管线研究新突破 ——肝纤维化治疗药物专题研究 2024年12月20日 作者：王明瑞（执业证书编号：S0930520080004） 叶思奥（执业证书编号：S0930523050003） 证券研究报告 核心观点 肝纤维化患者群体庞大，亟需临床治疗药物。肝纤维化是由炎症或者代谢紊乱导致的肝损伤，其病因可以由酒精、病毒、脂肪肝等多种因素诱发，若不及时干预治疗可能导致肝硬化或者肝癌。根据弗若斯特沙利文数据，2024年全球大约有8.5亿肝纤维化患者，中国有1.4亿患者。然而目前缺乏肝纤维化治疗的化学或者生物药物，根据我国《肝纤维化中西医结合诊疗指南》（2019版），临床上多采用中成药进行治疗，相关治疗主要是针对病因进行给药。 首个MASH治疗药物上市，新药销售喜人。2024年3月，首个治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的创新药Rezdiffra（Resmetirom）正式获得FDA批准上市销售，实现了肝纤维化治疗创新药的突破。24Q3，药品销售额达6220万美元，环比增加4760万美元。药品销售额的快速增加，表明了患者对相关药物的需求旺盛，也证实了肝纤维化治疗药物的潜在市场巨大。弗若斯特沙利文预计，到2030年，全球抗肝纤维化治疗药物市场规模将达到11亿美元，是2024年的近6倍规模。 多款药物取得进展，肝纤维化治疗领域快速发展。截至2024年11月，全球多个肝纤维化治疗药物取得进展。从biotech公司如歌礼制药、VikingTherapeutics，到大型制药公司如BI、诺和诺德等均公布了积极的MASH治疗药物数据；此外，治疗乙肝导致纤维化的治疗药物F351（羟尼酮）也完成了临床3期患者入组，成为乙肝纤维化在研药物进展最快的产品。我们系统性地总结了今年取得临床进展的肝纤维化治疗药物，为国内生物医药投资起到参考作用。 投资建议：肝纤维化治疗药物进入收获期，部分靶点在海外同类药物中得到验证，后续取得临床成功概率较大。创新药方面建议关注歌礼制药-B（H）、中国生物制药（H）、众生药业、海思科等布局MASH治疗的公司；诊断方面建议关注福瑞股份。 风险提示：研发进度低于预期，医保降价超预期，竞争加剧。 目录 1、肝纤维化群体庞大，缺乏有效治疗药物 2、MASH治疗创新药突破，多款产品迎来进展 3、乙肝纤维化治疗迎来曙光，临床三期揭盲在即 4、投资建议与风险提示 肝纤维化过程主要表现为肝组织损伤和修复异常、肝星状细胞增殖活化、细胞外基质累积等。肝脏细胞受损伤或炎症刺激后，外基质的弥漫性过度沉积与异常分布形成瘢痕组织，进而发展为组织纤维化。 多种因素均可以导致肝纤维化，常见的诱因有： 图1：肝纤维化形成机制 1.感染性疾病：如乙肝、丙肝等引起慢性肝炎导致 2.化学性物质：如长期饮酒、用药、接触化学物质 3.自身免疫性疾病：免疫功能紊乱引起的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎等 4.代谢紊乱疾病：如肥胖导致的肝脂肪堆积引起的肝炎 5.遗传性疾病：如Wilson病、血色病等 资料来源：健康界，光大证券研究所 肝纤维化若持续进展，则可能发展为肝硬化或者肝癌。在我国，肝癌是第四大发病癌种，第二大死亡癌种，2022年肝癌患者新发达37万人，死亡达32万人。 在传染性疾病引起的肝纤维化中，乙肝导致的肝癌发生率高于丙肝。根据统计，2022年我国肝癌由HBV感染引起的比例高达92.05%。 图2：2022年中国癌症新发病例（万人）图3：2022年中国癌症死亡病例（万人） 107(22%) 106(22%) 肺癌结直肠癌甲状腺癌肝癌 49(19%) 5(2%) 73(29%) 肺癌肝癌胃癌结直肠癌 12(2%) 13(3%) 胃癌乳腺癌 6(2%) 6(2%) 食管癌胰腺癌 15(3%) 52(11%) 食管癌宫颈癌 8(3%) 11(4%) 乳腺癌神经系统癌症 22(5%) 36(7%) 36(7%) 37(8%) 47(10%) 前列腺癌胰腺癌其他癌症 19(7%) 24(10%) 26(10%) 32(12%) 宫颈癌白血病其他癌症 资料来源：WHO，健康界，光大证券研究所 资料来源：WHO，健康界，光大证券研究所 根据弗若斯特沙利文测算，2024年全球有近8.5亿人受肝纤维化困扰，其中最主要的三类纤维化群体分别是乙肝患者、酒精性肝病患者以及非酒精性肝病患者（现已改称为代谢相关脂肪性肝病，MASLD），合计占比近88%。 其中，2023-2031年间患者人数增速最快的是非酒精性肝病患者群体，年复合增速达3.3%。 图4：全球肝纤维化人群规模（百万人） 百万人 5 请务必参阅正文之后的重要声明 资料来源：弗若斯特沙利文，光大证券研究所 2024年，中国有约1.4亿肝纤维化患者，其中近半数为乙肝纤维化患者，近1/3为非酒精性脂肪肝病患者。传染性肝病随着疫苗的普及而得到控制，但由于生活方式的不健康，非酒精性肝病患者数量增加更加迅 速。预计2023-2031年间患者人数增速最快的是非酒精性脂肪肝病患者，年复合增速将达到3.7%。 图5：中国肝纤维化人群规模（百万人） 请务必参阅正文之后的重要声明 资料来源：弗若斯特沙利文，光大证券研究所6 由于目前缺乏直接针对肝纤维化的化学药和生物药，若考虑针对病因治疗药物如干扰素、核苷类药物，DataBridge预计到2029年全球相关药物市场规模达387亿美元。 若只考虑特定针对肝纤维化治疗的药物，截至2024年上市的产品主要是MASH治疗药物以及中成药，且中成药占主要比例。随着更多的化药持续推出，弗若斯特沙利文预计到2031年相关药物的全球销售额将接近13亿美元。 370 196 124 （百万美元） 1400 1200 1000 263 144 72 99 中成药 800 600 400 200 0 图6：全球肝纤维化药物市场规模（百万美元） 丙肝化药 173 583 481 26 34 182 193 188 13 178 208 207 202 197 64 99 2 256 320 15 74 MASH化药 152 乙肝化药 171 166 161 2021202220232024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E 与全球市场相比，中国市场MASH治疗药物上市时间或更晚，放量速度更慢。与之相对的是乙肝纤维化治疗药物高速增长，主要原因在于中国是乙肝大国，患者群体大，对应药物需求高。 根据弗若斯特沙利文预测，到2031年中国肝纤维化药物市场规模将达到8亿美元，其中5.7亿美元由乙肝纤维化药物贡献。 （百万美元） 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 图7：中国肝纤维化药物市场规模（百万美元） 乙肝化药 MASH化药 中成药 570 472 363 257 72 148 1 1 1 1 25 179 1 190 195 5 199 13 25 202 206 58 68 63 74 85 2021202220232024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E 目录 1、肝纤维化群体庞大，缺乏有效治疗药物 2、MASH治疗创新药突破，多款产品迎来进展 3、乙肝纤维化治疗迎来曙光，临床三期揭盲在即 4、投资建议与风险提示 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）现在称为代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD），是指与饮酒无关的、超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，是一种代谢应激性肝损伤。 MASLD进一步发展则成为代谢功能障碍肪肝炎（MASH），其病理性表现为胀大的肝细胞。大约20%的MASLD会发展成为MASH，而约20%的MASH患者可能在3-4年时间内进一步发展成为肝硬化患 者。 图8：MASLD的发展进程 资料来源：Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease》，RohitLoombaetal.，光大证券研究所。注：NAFLD/NASH现称为MASLD/MASH 由于人类现代生活的不健康，全球有接近1/4的人群受MASLD影响，预计2030年将达到24.3亿人，对应MASH患者则将达到4.9亿人。 图9：全球MASLD、MASH患病人数预测（亿人）图10：中国MASLD、MASH患病人数预测（亿人） MASLD MASH MASLDMASH 资料来源：派格生物招股书，弗若斯特沙利文预测，光大证券研究所资料来源：派格生物招股书，弗若斯特沙利文预测，光大证券研究所 MASH治疗靶点众多，主要针对脂肪酸合成、脂毒性代谢、炎症、纤维化四个步骤进行治疗。目前已公布数据、推进到临床2/3期的靶点主要包括：THR-β、GLP1、FGF21、FASN、PPAR. 图11：MASH主要治疗药物靶点（截至2023.02) 资料来源：Updatesonnovelpharmacotherapeuticsforthetreatmentofnonalcoholicsteatohepatitis，Yong-YuYangetal.，光大证券研究所。 2024年1-11月，MASH在研产品取得显著进展的包括:1)Resmitrom上市；2）司美格鲁肽完成3期临床。此外，其他一些在研产品也公布关键性临床数据，总结如下： ASC41 THR- VK2809 THR- ASC40 FASN 替尔泊肽 GIP/GLP1 BI456906 GCGR/GLP1 EFX FGF21 Lnifibranor PPAR 司美格鲁肽 GLP1 Resmitrom THR- 上市 临床三期 临床二期 药品 靶点 表1：MASH治疗主要产品进度 1.Madrigal的Resmetirom获得FDA批准上市； 2.歌礼的ASC40二期肝穿数据公布；ASC41二期期中影像学及血清学数据公布； 3.Viking的VK2809二期肝穿数据公布； 4.Akero的EFX二期肝穿数据公布；并开展三期； 5.礼来的替尔泊肽二期肝穿数据公布； 6.诺和诺德的司美格鲁肽三期肝穿数据公布； 7.BI的BI456906二期肝穿数据公布；并开展三期。 资料来源：各公司官网、FDA、歌礼制药公司材料，光大证券研究所 非头对头比较多款MASH产品临床数据 图12：安慰剂调整后的纤维化改善且MASH无恶化患者比例 •非头对头比较，在纤维化改善方面替尔泊肽效果最好，ASC40次之。 •尽管Resmetirom最早上市，但药效一般。 •在最新公布的EFX96周数据中，50mg组的缓解率增加到75%（安慰剂组为24%）。 资料来源：歌礼制药公司材料，AKERO公司新闻，光大证券研究所 非头对头比较多款MASH产品临床数据 图13：安慰剂调整后的MASH改善且纤维化无恶化患者比例 •非头对头比较，在MASH改善方面EFX效果最好，替尔泊肽次之。效果最好的前三个产品均为注射制剂。 •尽管Resmetirom最早上市，但药效一般，为后来的竞争者留下一定机会。 资料来源：歌礼制药公司材料，光大证券研究所 注射类药物临床方案比较 •注射型药物主要是GLP类药物和FGF21类药物，一周注射一次。其中，给药周期最短的是BI456906，给药最长的是EFX。 •从效果来看，EFX展现出潜在best-in-class效果，在MASH缓解与纤维化改善两个方面均表现出优 异效果；此外，双靶点GLP类药物效果均好于司美格鲁肽。 表2：注射类MASH治疗药物临床方案比较 规格(mg) 临床阶段 给药周期 副作用 给药频次 替尔泊肽 5/10/15 2期 52周 胃肠道反应 一周一次 司美格鲁肽 2.4 3期 72周 恶心、腹泻、呕吐 BI456906 2.4/4.8/6.0 2期 48周 恶心、腹泻、呕