生物医药Ⅱ行业周报：重组白蛋白商业化之路道阻且长，持续看好人源产品投资机会

行业研 究医药 2024年10月07日 行业周报 看好/维持生物医药Ⅱ 重组白蛋白商业化之路道阻且长，持续看好人源产品投资机会 2024.9.23-2024.9.30 走势比较 10% 23/10/9 23/12/19 2% 报告摘要 24/2/28 24/5/9 24/7/19 24/9/28 本周我们讨论重组人血清白蛋白的商业化问题。 太 (6%) 平 (14%) 洋 (22%) 证 (30%) 券 股 份 医药沪深300 子行业评级 我国人血白蛋白市场起步最早，是首个进行大规模生产的血制品品种。重组人血白蛋白作为人血白蛋白的替代产品，国内外开展相关研究已数十年。 国内暂无重组白蛋白注射剂上市，商业化之路道阻且长 国内暂无重组白蛋白注射剂上市。截止2024年9月，国内进入临床试验阶段的rHSA（重组人血清白蛋白）注射剂共四项。①通化安睿特于2023年5月开展国内临床III期试验，2023年完成重组人白蛋白 有化学制药无评级 限 中药生产无评级 生物医药Ⅱ无评级 公 生产基地一期工程建设，2024年4月8日，产品在俄罗斯的获批上 市。②深圳普罗吉医药于2023年4月展临床III期试验，2022年启动一期产业园建设。③禾元生物HY1001于2023年12月完成临床III期 其他医药医 司疗 证推荐公司及评级 券 研相关研究报告 究 无评级 试验，上市申请已受理并纳入优先审评名单，公司预计于2025年第三季度获批上市。④健通生物仍在临床I期进行中。 我们认为，重组人血白蛋白在国内实现大规模商业化之路道阻且长，基于： 1）技术和工艺方面，由于白蛋白的广谱性结合能力，能结合许多内源性和外源性物质（脂肪酸、胆红素、乙酰胆碱、药物、染料及金 报<<KarXT有望近期获批上市，抗精神 告病药物市场迎来变革>>--2024-09-17 <<胰腺癌攻坚战号角已吹响，国产 ADC有望破局>>--2024-08-26 <<24Q2，GPS中国区收入下滑，西门子医疗订单趋势良好，对下一季度中国区业绩企稳保持信心>>--2024- 08-18 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190520090001 属离子等），其在发酵、植物合成过程中极易结合未知杂质，因此在 纯化过程中不仅要去除表达环境中有关杂质，还需取出白蛋白结合和聚合的杂质。如何低成本地获得高质量高纯度的重组人血白蛋白，并且保证生产工艺的稳定，仍需要后续的验证。 2）临床适应症方面，目前全球在研的rHSA产品基本均以肝硬化相关并发症为适应症，而肝脏疾病在白蛋白临床使用比例不到10%。因此在推广重组人血白蛋白过程中，拓展适应症范围是无法避免的关键阻碍。据禾元生物招股书，公司未来将在严重烧伤、重症脓毒血症、恶性肿瘤恶病质等适应症上拓展研究。然而对于这些完全不同病理的适应症，其病理过程、治疗规范、疗效终点、受试人群等无法做到与肝硬化有效接轨，将大大增加临床试验难度和实现时间。 3）产品审批及推广方面，截至2024年9月末，尚未有rHSA注射剂在FDA或EMA获批，其临床使用效果还未得到任何组织及指南的认证，因此rHSA注射剂在NMPA注册审批时可能会由于缺乏权威参照，而面临一定程度的困难。rHSA注射剂还存在获得医生和患者认可的风险。 持续看好人源白蛋白的投资机会 我国白蛋白市场处于稳定增长阶段。据弗若斯特沙利文的数据，2020年中国人血白蛋白治疗药物市场规模为258亿元，2030年预计增长至570亿元，2025-2030年复合增长率达6.0%。 受限于国内血浆供应，国内市场的供给仍以进口为主，存在较大的国产替代空间。中检院批签发数据显示，2023年我国人血白蛋白批签发批次4,401批。其中，Octapharma、CSLBehring、Takeda和Grifols四家海外血制品巨头占我国人血白蛋白批签发批次接近70%，国内市场的供给仍以进口为主，存在较大的国产替代空间。 “十四五”期间新增浆站数量明显增加，随着新浆站采浆爬坡，白蛋白有望加速国产替代进程。据博雅生物《血制品智能工厂建设项目可行性报告》中的统计，2021年初至2023年3月末全国累计批复 69个新浆站，规划数量显著多于“十三五”期间。截至2024年6月 末，全国在营浆站数量达327家，较2020年增加70家。浆站数量的提升为行业采浆量带来了增长空间，提高了采浆规模的上限，从而加速白蛋白的国产替代进程。 行情回顾：上周医药板块上涨，在所有板块中排名第11位。上周（9 月23日-9月30日）生物医药板块上涨28.29%，跑赢沪深300指数 2.77pct，跑输创业板指数13.26pct，在30个中信一级行业中排名第11 位。 上周中信医药子板块全线上涨，其中，医疗服务子板块上涨37.21%，医疗器械子板块上涨30.73%，生物医药子板块上涨28.29%，位居涨幅前三。 投资建议：把握“关键少数”，寻求“出海掘金+单品创新+政策催化”潜在机遇 （1）出海掘金，拨云见日：创新制药（药明合联、乐普生物、宜明昂科、微芯生物、科伦博泰生物、百奥泰）、体外诊断（新产业、亚辉龙、万孚生物、华大智造）。 （2）单品创新，渐入佳境：CNS系列（恩华药业、丽珠集团、苑东生物）、创新医械（微电生理、惠泰医疗、赛诺医疗）。 （3）设备更新，催化在望：迈瑞医疗、联影医疗、开立医疗、澳华内镜、祥生医疗。 风险提示：行业监管政策变化的风险，市场竞争日趋激烈的风险，新品研发、注册及认证不及预期的风险，安全性生产风险，业绩不及预期的风险。 目录 一、重组白蛋白商业化之路道阻且长，持续看好人白投资机会5 (一)国内暂无重组白蛋白注射剂上市，商业化之路道阻且长5 (二)持续看好人源白蛋白投资机会8 二、行业观点及投资建议：创新仍是医药领域重要投资主线11 三、板块行情12 (一)上周板块行情回顾：市场迎重磅利好，医药板块整体上涨28.29%12 (二)港股通资金持仓变化15 图表目录 图表1：人血白蛋白（左）和植物源重组人血白蛋白（右）晶体结构图5 图表2：重组人血白蛋白表达体系对比5 图表3：在研rHSA注射剂研发情况梳理6 图表4：毕赤酵母表达系统生产工艺7 图表5：植物源rHSA整体生产流程示意图7 图表6：2016-2020年部分医院人血白蛋白临床使用情况8 图表7：2016-2030E我国人血白蛋白市场规模（亿元）8 图表8：2015-2023年我国白蛋白批签发批次情况9 图表9：2023年我国人血白蛋白批签发格局9 图表10：2016-2024H1全国在营单采浆站及新增在营浆站数量（个）10 图表11：2016-2024H1全国采浆量（吨）10 图表12：上周中信医药指数走势12 图表13：上周生物医药子板块涨跌幅12 图表14：上周中信各大子板块涨跌幅13 图表15：2010年至今医药板块整体估值溢价率14 图表16：2010年至今医药各子行业估值变化情况14 图表17：南下资金港股通持股市值情况（亿元）15 图表18：南下资金港股通上周持股市值变化（亿元）15 一、重组白蛋白商业化之路道阻且长，持续看好人白投资机会 (一)国内暂无重组白蛋白注射剂上市，商业化之路道阻且长 白蛋白是血浆中含量最多的蛋白，约占血浆蛋白的60%，其最重要的生理作用包括对血液渗透压的维持作用和对多种离子、脂质及代谢产物的运载作用。我国人血白蛋白是首个进行大规模生产的血制品品种，重组人血白蛋白作为人血白蛋白的替代产品，国内外开展相关研究已数十年。目前仅有通化安睿特重组人血白蛋白在俄罗斯获批，其他获批产品主要作为药用辅料和培养基用途。 重组人血白蛋白的研发主要聚焦植物细胞和酵母细胞两大表达体系。学界开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人白蛋白。当重组蛋白在以大肠杆菌为代表的细菌表达体系中大量表达时，多以不溶的包涵体形式存在、没有正确的折叠，生物活性低。而转基因动物表达系统中，CHO细胞等哺乳动物细胞表达体系以及SF9、Hi-5等昆虫细胞表达体系蛋白表达量较低，较难做到上百吨级别的大规模生产。相比之下，植物细胞表达体系和酵母细胞表达体系则相对能够满足重组人血白蛋白商业化生产的主要要求。 图表1：人血白蛋白（左）和植物源重组人血白蛋白 （右）晶体结构图 图表2：重组人血白蛋白表达体系对比 资料来源：武汉禾元生物招股书，太平洋证券整理资料来源：武汉禾元生物招股书，太平洋证券整理 目前国内仍未出现已经上市的重组白蛋白产品。截止2024年9月，国内进入临床试验阶段的rHSA注射剂共四项。 1）商业化进度方面，①通化安睿特于2023年5月开展国内临床III期试验，2023年完成重组人白蛋白生产基地一期工程建设，2024年4月8日，产品在俄罗斯的获批上市，包括5%、10%、20%三个浓度。②深圳普罗吉医药于2023年4月展临床III期试验，2022年启动一期产业园建设。 ③禾元生物HY1001于2023年12月完成临床III期试验，上市申请已受理并纳入优先审评名单，公司预计于2025年第三季度获批上市。④健通生物仍在临床I期进行中。 图表3：在研rHSA注射剂研发情况梳理 公司名称 通化安睿特生物制药股份有限公司 深圳普罗吉医药科技有限公司 武汉禾元生物科技股份有限公司 山东健通生物科技有限公司 产品名称 重组人白蛋白注射液 重组人血清白蛋白注射液 植物源重组人血清白蛋白注射液 重组人血清白蛋白注射液 技术路线 酵母表达系统 酵母表达系统 转基因水稻表达系统 酵母表达系统 登记号 CTR20231577 CTR20231314、CTR20242974 CTR20230244 CTR20240476 级别 注射级 注射级 注射级 注射级 适应症 肝硬化腹水低蛋白血症 肝硬化腹水 肝硬化低白蛋白血症 肝硬化腹水患者低白蛋白血症 临床阶段 临床III期 临床III期 临床III期已完成 临床I期 试验状态 招募中 进行中尚未招募 已完成 进行中 首次实验公示 2023-05-24 2023-04-27 2023-01-31 2024-02-19 信息 资料来源：各公司公告，药物临床试验等级与信息公示平台，太平洋证券整理 2）技术路线方面，通化安睿特和深圳普罗吉医药使用酵母表达系统，武汉禾元生物使用转基因水稻表达系统。蛋白质加工与修饰上，转基因水稻表达系统在还原蛋白质三级结构和修饰方面比较有优势。表达量上，禾元生物HY1001在水稻糙米中的表达量达到15-20g/kg糙米，或低于传统酵母平台的产量。纯化中，表达蛋白的高效分离纯化是重组蛋白质药物规模化制备工艺的核心，也是成本控制的关键。酵母生产系统主要通过AEX层析进行初步纯化和富集浓缩，HIC层析进行精细纯化，后续再根据纯度要求添加AEX等层析技术继续纯化和微滤除菌。植物源rHSA纯化工艺为三层层析，包括阳离子交换层析、阴离子疏水复合填料层析和疏水层析，平均单批次工时约为36小时。植物源重组蛋白使用种植替代发酵，工艺得到简化。但同时必须考虑规模化种植带来的土地成本、季节不确定性和植株生长水平不齐等问题。 图表4：毕赤酵母表达系统生产工艺图表5：植物源rHSA整体生产流程示意图 资料来源：通化安睿特官网，太平洋证券整理资料来源：武汉禾元生物官网，太平洋证券整理 我们认为，重组人血白蛋白在国内实现大规模商业化之路道阻且长，基于： 1）技术和工艺方面，由于白蛋白的广谱性结合能力，能结合许多内源性和外源性物质（脂肪酸、胆红素、乙酰胆碱、药物、染料及金属离子等），其在发酵、植物合成过程中极易结合未知杂质，因此在纯化过程中不仅要去除表达环境中有关杂质，还需取出白蛋白结合和聚合的杂质。如何低成本地获得高质量高纯度的重组人血白蛋白，并且保证生产工艺的稳定，仍需要后续的验证。 2）临床适应症方面，目前全球在研的rHS