清洗流程的开发

基于风险的清洁工艺的开发 2024年5月 A 清洁验证的生命周期 1.1生命周期原则1.2质量风险管理原则 生命周期原则 药品共线生产策略涵盖药品研发、技术转移、药品生产、上市后监测四个阶段。 应注意生命周期各阶段间的联系，任何一阶段共线生产策略的改变均有可能影响其他阶段，要确保共线生产策略的整体统一和持续有效。 持有人和药品生产企业应当定期审核和回顾各阶段共线生产策略，加强数据的积累和更新。 在产品研发阶段 应注重收集积累药品药理毒理学数据及开发清洁方法。 在技在术技转术移阶段 转移阶段 应基于药品特性、工艺及设备等进行共线生产可行性风险评估。 在药品生产及上市后 持续开展共线生产风险控制措施的监督，持续改进污染和交叉污染控制措施。 生命周期原则 第一阶段 01 清洁工艺设计和开发 根据产品开发过程中所获得的药理、毒 清洁验证生命周期理念，即清洁工艺开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认。 对比传统清洁理念，清洁验证生命周期理念的重点从执行清洁验证转移到清洁工艺的设计开发和持续 清洁确认上，同时将清洁验证融入到药品生命周期的各阶段中。 理、溶解性等信息，进行清洁工艺设计 及转移、放大，继而确定清洁工艺。 第二阶段 02 清洁工艺验证 确保开发和设计的清洁工艺可重复产生 预期的结果。 第三阶段 03 持续清洁工艺确认 确保持续监控清洁过程关键参数和清 洁效果，定期确认手工清洁的清洁效 果，确保清洁工艺处于受控状态。 生命周期原则 药品生命周期VS清洁验证生命周期 药品研发阶段技术转移阶段药品生产阶段药品上市后 毒理学评估HBEL评价基于风险的共线产品评估污染与交叉污染的持续控制 清洁工艺设计清洁工艺验证持续清洁工艺取认 计算残留限度清洗工艺参数 清洗分析方法 清洁验证方案与报告 定期监测结果与趋势 风险管理流程是动态的、持续改进的。03 风险管理结果应当作为改进质量管理的 一部分，应当定期审核风险管理流程的输出内容，以确保其适用性。 应当根据科学知识及经验对药品共 线生产的风险进行评估，最大程度降低药品的污染和交叉污染，保证 药品质量。 01 质量风险管理过程所采用的方法、 措施、形式及形成的文件应当与存 在的风险级别相适应。 02 不能通过质量风险评估来规避法规的 要求。 04 风险控制措施与 收益整体平衡原则 正确识别风险点，适当而不是过度的风险控制措施。 尽量避免增加或引入新的风险。 可操作性，设计要求与员工操作之间的平衡。 质量风险管理原则 质量风险管理原则 系统验证的风险评估可以分为三个阶段 初步风险评估（法规符合性） 确定验证的范围 系统影响评估 确定需要进行验证的程度 GXP风险评估 识别在验证过程中的风险并进行追踪 通过合理的风险评估确定出的直接接触产品的设备与部件。 清洁验证范围 法规规定 清洁范围 第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 清洁生命周期讨论——答案解析 基于生命周期的清洁验证 ISPE指南：清洁验证生命周期-应用、方法和控制 清洁生命周期讨论——答案解析 基于风险的清洗验证评估 ISPE指南：清洁验证生命周期-应用、方法和控制 B 药品研发阶段的清洁工艺开发 2.1药品研发阶段的考量与工作 2.4清洗样品的分析方法开发 2.2残留物质的表征 2.3清洗工艺的设计和开发 考量 药品研发阶段应充分考察研发样品的药理、毒理 和理化性质，评估研发样品的危害。 对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据 进行汇总、审核、分析、计算，对制定残留限度、清洁方法、残留检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。 药品研发阶段对共线生产策略的考量与工作 产品特性 应当充分考察研发样品的药理、毒理和理化性质。 评估研发样品的危害程度。 评估工作 需研发、注册及具有药理、毒理学背景知识的人员参与。 需对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据进行汇总、审核、分析、计算。 清洁工作 对制定清洁方法、残留限度、检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。 清01洁工艺的设计与开发 清洁工艺设计和开发过程中的典型活动包含但不限于以下 确定HBEL或其他毒理学数据评估所得的活性物质残留限值 分析残留物特性选择清洁剂完成回收率研究 选择或开发经验证的残留物检测方法 制定清洁验证策略 确认设备设计（如有） 对设备分组 定义限值和可接受标准 按照质量风险管理原则拟定清洁工艺关键控制参数 效果监测指标等 残留物质的表征 基于健康的暴露限度（HBEL） 每日允许暴露量（PDE） 每日可接受暴露量（ADE） 职业接触限值（OEL） •对于个体来说，在终生时间内每日暴露的情况下，不引起任何有害作用的剂量。 •对于劳动者来说，在职业活动过程中反复暴露的情况下，对绝大多数劳动者的健康不引起有害作用的剂量。 定义 暴露途径 •经口、静脉注射、经皮等途径。•吸入途径 应用 •清洁验证•职业卫生 范围 责任归属 •GMP•EHS •起始物料、过程反应中间体、原料药、清洁剂、辅料、特定元素等。 •起始物料、溶剂、原料药等。 残留物质的表征 药品的毒理学评估和基于健康的暴露限度评价 专有名词 在药品研发过程中，要充分收集样品毒理学的相关数据； 每日允许暴露量 （PermittedDailyExposure,PDE） 每日可接受暴露量 （AcceptableDailyExposure,ADE) 未观察到作用水平 （NoObservedEffectLevel,NOEL） 观察到作用的最低水平 （LowestObservedEffectLevel,LOEL） 如急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验、过敏性试验等的相关研究数据，判定备选化合物是否具有高致敏性、高活性，研究化合物的剂量-反应关系、临 界效应等； 同时需要关注化学物质基于健康的暴露限度（HBEL），HBEL在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。在评价HBEL时，每日允许暴露量（PDE）及每日可接受暴露量（ADE)是被普遍接受的标准，PDE/ADE的计算常用到未观察到作用水平 （NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）等； 化合物的溶解性等理化性质对清洁方法和清洁剂的选择也有很大影响，需进行充分研究。 14 每个化合物都是有毒的 每个化合物也是无毒的 残留物质的表征 剂量 主要决定于剂量 危害递增 危害 基于健康的暴露限度(HBEL)-PDE >10000μg/day10000μg/day1000μg/day100μg/day10μg/day<10μg/day 化合物的限度值（ADE/PDE/OEL）可以给出该化合物在活性连续集合的具体位置。 针对高活性化合物采取很多措施，而对非高活性化合物不采取措施是不正确的。 残留物质的表征 ADE/PDE HBEL多计算为可接受的日暴露值（ADE）或允许日暴露值（PDE）。 比较这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。 HBEL ADE= 计算 计算该值是为了保护患者，可使用以下公式计 算，单位为mg/天。 POD×BW UFc×MF×PK POD×BW PDE= F1×F2×F3×F4×F5 残留物质的表征 限度 直接观测的 •NOEL:No(Observed)EffectLevel–ideal 未观察到作用水平–理想数据 •NOAEL:No(Observed)AdverseEffectLevel 未观察到不良作用水平 •LOEL:Lowest(Observed)EffectLevel 观察到作用的最低水平 需要计算的 •几乎不能直接得到 •必须从其他数据推导 •毒理学家采用现有的最佳数据并且需要计算 残留物质的表征 ADE/PDE计算方法 ADE/PDE =NOAEL*WeightAdjustmentF1*F2*F3*F4*F5 APIC《清洁验证指南》EMA《Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferent medicinalproductsinsharedfacilities》 ADE/PDE 每日允许暴露量（mg/day） NOAEL 无可见不良作用剂量水平，(mg/kg/day)此数值均在活性物质MSDS或研 发毒理数据中查找。 WeightAdjustment 假定一个任意的成人体重无论性别为50Kg。 F1（2-12） 种群变化（根据不同物种数据推断到人选择不同系数）。 F2（1-10） 个体差异（参考ICHQ3C一般选10）。 F3（1-10） 短时间重复剂量毒性研究（研究时间越短，F3数值越大）。 F4（1-10） 毒性严重程度（母体对胎儿毒性严重程度越大系数越大）。 F5（1-10） 修正有效参考水平（明确NOEL时选1，没有建立NOEL时根据毒性选择）。 注：如果物质的治疗剂量未知（如，中 间体和清洁剂的毒性数据无法得知）， 可以使用其毒性数据(LD50)来计算。 NOAEL=LD50(mg/kg)*50(kgaperson) 2000 •50：50kg是成年人的平均体重 •LD50：半数致死量 •2000：2000是一个经验常量 残留物质的表征 清洗前产品的活性成分的总残留量 药代学 药效学批量 临床前数据 临床数据最大治疗剂量 最小治疗剂量 10PPM 1/1000日治疗剂量 基于PDE •计算公式： L10ppm = 1 100,000 ×Nb 清洗后产品的批量（mg） 这两种计算方法只反映了批量与治疗 量，未考虑残留物本身的毒性因素。 Nb Nb 清洗后产品的批量（mg） MDDb 清洗后产品的最大每日给药剂量的活性成分含量（mg） Sb 清洗后产品的活性成分含量的百分比(%w/w) PDE(A) 产品“A”每日允许暴露量，(mg/day) MDD(B) 后续产品“B”每日最大剂量，（mg/day） MBS(B) 后续最小产品“B”批量（mg） •计算公式： L1/1000 =MTDa 1000 × Nb MDDb ×Sb •计算公式： PDE(A) MAC= MDD(B) *MBS(B) 批量 最小治疗剂量最大治疗剂量批量 PDE与总残留量计算—— 危害项目 NOAEL 体重调整 F1 F2 F3 F4 F5 毒性限度 (mg/day) LD50 80 50kg 12 10 10 10 1 0.333 ADE/PDE 0.333mg/day 没有理数据可用情况下用LD50与安全系数计算NOAEL和PDE值。 2000 A胶囊 �𝑂�𝐸�=3200∗50=80mg/kg/day B缓释片 危害项目 NOAEL 体重调整 F1 F2 F3 F4 F5 毒性限度 (mg/day) 生殖细胞致突变性 (遗传毒性) 2500mg/kg/day 50kg 12 10 1 1 1 1041.67 致癌性 138.6mg/kg/day 50kg 12 10 1 10 1 5.775 26.9mg/kg/day 50kg 5 10 10 10 1 0.269 生殖毒性 69.3mg/kg/day 50kg 5 10 10 1 1 6.93 高致敏性 NA ADE/PDE 0.269mg/day 根据不同类