固体制剂共线生产与清洁验证

Part1 Part2 Part3 Part4 共线生产法规要求共线生产实施策略清洁验证法规要求 全生命周期清洁验证管理 共线生产法规要求 一、共线生产法规要求 1.《药品生产质量管理规范》 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药物的特性、工艺流程及相应洁净级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。 （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药物（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药物），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废弃应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采用特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。 （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 共线评估考虑要点： 药品的特性、工艺和预定用途等 不能共线生产的情形包含： 高致敏性药物或生物制品； β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药； 某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品； 对药品质量有不利影响的非药用产品； 一、共线生产法规要求 2.《临床试验用药品（试行）》附录 第三条临床试验用药品的制备和质量控制具有以下特殊性： （一）在新药早期临床试验阶段，通常尚未形成成熟的制备工艺，尚不具备充分确认和验证的条件； （二）对新药的特性、潜在作用及毒性的了解不够充分，对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入； 第十一条应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产的可行性评估。 共线生产时，应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。 在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备。 第十九条临床试验用药品制备应当尽可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差错。应当制定清洁操作规程明确清洁方法，并进行必要的确认或验证，以证实清洁的效果。 共线评估考虑要点： 药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等；适用人群、给药途径、受试者的风险等； 早期临床试验阶段宜使用专用或独立的设施、设备； 一、共线生产法规要求 3.《药品共线生产质量风险管理指南》 原则三 生命周期原则 原则二MAH主责原则 原则一 法律法规优先原则 原则四 质量风险管理原则 原则五 风险控制措施与收益整体平衡原则 一、共线生产法规要求 原则一法律法规优先原则 即：法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用厂房设施设备的，必须按法规要求执行。 法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。 （1）毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的； （2）无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出； （3）污染和交叉污染风险不能通过技术措施和/或操作过程及流程管理得到充分控制的。 说明： 1、毒理学数据不支持交叉污染风险可控的情形有哪些？OEL/OEB分级：OEL＜10ug/m3（4级，不可逆/致癌风 险/过敏反应）以上的不建议共线； 2.、无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的情形有哪些？限度过低，检测方法灵敏度达不到； 无合适的检测方法； 3、交叉污染风险无法充分控制的情形有哪些？ 如中药颜色采用现有的清洁方法无法彻底清除；中药中含有挥发性成分可能导致后续产品异味。 一、共线生产法规要求 原则二药品上市许可持有人主责原则 即：持有人对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体责任。 持有人需要做的工作： 1、向受托生产企业提供品种药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）； 2、审核批准受托生产企业提供的共线生产风险评估报告； 3、对受托药品生产企业共线生产风险控制措施进行定期审核。 Tips： 1、持有人如果委托多个企业生产，持有人的质量管理部门工作量会很大； 2、受托生产企业如与多个持有人合作，受托方的文件审核沟通成本也很大； 3、变更沟通：可能影响产品质量的变更要经持有人审核、批准；如：工艺变更、新产品引入变更、设备变更、清洁方法变更、清洁管理变更、厂房变更等。 一、共线生产法规要求 原则三：生命周期原则 即：共线管理不是一次性的，要实现全生命周期的管理。核心要求：整体统一、持续有效 研发阶段 基于药品特性、工艺及设备、预定用途等进行共线生产可行性风险评估； 商业化生产阶段 评估产品退市对原有控制措施的影响； 收集药理毒理学数据；开发清洁方法； 技术转移阶段 持续进行共线生产风险控制措施的监督和研究，持续改进污染和交叉污染控制措施； 退市阶段 共线评估不是一次性的，当生产工艺的改进、设备的更新、厂房的改造等各种变更发生时，共线评估需同步进行更新。 一、共线生产法规要求 原则四：质量风险管理原则 共线指南中明确了风险管理应遵循以下原则：1、应当根据科学知识及经验开展风险评估； 2、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应； 3、风险管理流程是动态的、持续改进的。 2个不能： 1、风险管理不能免除持有人或药品生产企业遵守法律法规及相关规范的责任； 2、不能通过质量风险评估来规避法规的要求。 一、共线生产法规要求 原则五：风险控制措施与收益整体平衡原则 （1）风险控制措施应当与存在的风险级别相适应； （2）避免增加或引入新的风险或确保引入的新风险能够得到有效控制。 平衡的基础是什么？可操作性！ 可操作性的评估应当有一线操作人员参与，全面审核生产设施、设备组装、运行、干预、拆卸、维修和清洁时需要的操作，要达到设计要求与员工操作之间的平衡。 一、共线管理法规要求 4.《ISPEvolm7基于风险的药品生产》共线可行性评估流程 一、共线管理法规要求 5.其他法规要求 板块 组织 名称 发布时间 共线生产交叉污染 PIC/S PI043-1共用设施的交叉污染 2018年 ISPE 基于风险的药品生产第二版 2017年 EMA GMP第三章厂房与设备、第五章生产过程中交叉污染的预防及附录1 2014年 基于健康的暴露限度 ASTM 基于健康的接触限值（HBEL）的推导 2020年 PIC/S PI053-1基于风险预防生产中交叉污染实施以及“在共用设施中生产不同药品时识别风险所用基于健康的暴露限设置指南”问答 2020年 PIC/S PI052-1基于健康的暴露限（HBEL）评估及其在质量风险管理中的应用的检查备忘录 2020年 WHO 清洁验证HBEL考虑点 2020年 EMA 基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南” 2018年 PIC/S PI046-1关于设定基于健康的暴露限值的指南 2018年 EMA 多产品共线生产风险识别中基于健康的接触限度的设置指南 2014年 ICH Q3C杂质：残留溶剂的指导原则 2018年 质量风险管理 PIC/S PI-038-2质量风险管理实施的评估 2021年 ICH Q9质量风险管理 2021年 共线生产实施策略 二、共线生产实施策略 一 共线风险评估 二 评估是否可以共线生产 共线产品信息收集 分析是否可以共线 识别共线生产的风险并制定控制策略 共线风险识别、评估 制定控制措施 二、共线生产实施策略 1.1共线可行性分析---产品信息收集 序号 信息分类 重点关注 信息来源 1 产品特性分析 是否属于性激素、β-内酰胺类 研发资料或化学结构分析 2 药理毒理学信息 PDE/ADE（LOAEL/LOEL/NOAEL/NOEL/LD50）、OEL、TTC 临床资料 3 安全信息 MSDS、高警示药品、治疗窗窄的药品 说明书、药品化学品安全说明书 4 药物相互作用 用药禁忌、配伍禁忌、联合用药等； 研发资料或说明书 5 药品预定用途 用药人群（如儿童用药与儿童禁用药、孕妇用药和孕妇慎用药）、给药途径、适应症、慢性病用药/长期给药 说明书 6 API溶解性 在水中的溶解性、在拟使用清洗溶剂中的溶解性等 质量标准、CAS、研发资料 7 药品其他理化性质 稳定性、粘性、挥发性等 CAS、研发资料 8 清洁经验 清洁中是否有其他现象可能增加/减少清洁难度 生产经验 9 活性成分检测方法 检测限、定量限 研发资料、方法试验 10 厂房设备设施情况 厂房布局图、人流物流图、空调送风/排风图药品生产所使用的设备信息 图纸、工程资料、验证资料 11 产品工艺信息 中药/化药、最终灭菌/非最终灭菌、其他特殊要求 工艺规程 12 生产用物料特性 是否易产尘、是否有毒有害、是否高活性、是否使用有机溶媒 生产经验、CAS、MSDS 二、共线生产实施策略 1.2共线可行性分析---法规方面 序号 主要问题产品名称 1 2 3 4 5 是否含有高致敏性成分，是否为生物制品？ 是否含有β-内酰胺结构类、性激素类避孕成分？ 是否为或含有某些激素类、细胞毒性类、高活性成分？ 是否为高毒性产品或产品工艺中是否用到高毒性物料或产生高毒性中间产物？ 是否为高警示药品或治疗窗窄药品？ 1 产品A 否 否 否 否 否 2 产品B 否 否 否 否 否 备注 如果上述问题中评估结果为“是”，需在此处做详细说明。 说明 问题1：如有，需要采用专用和独立的厂房、设施和设备。问题2、问题3：如有，需要使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。问题4、问题5：如有，应使用专用的生产区域。 小结：拟共线产品均不属于高致敏性药品，不含β-内酰胺结构类、性激素类避孕成分，均无激素类、细胞毒性类、高活性成分；对设备无染色；均不属于高毒性产品，均不属于高警示药品及治疗窗窄的特殊药品。从法规合规性分析车间现有产品可以共线。 二、共线生产实施策略 1.3共线可行性分析---产品特性方面 产品名称 功能主治 相互作用 用药人群 给药途径 产品类型 物料特殊性质 产品A 治疗高血压 NA 成人 口服 胶囊剂 NA 产品B 治疗高血压 NA 成人 口服 胶囊剂 NA 产品C 清热解毒 NA 成人 口服 片剂 NA 产品D 治疗高血压 NA 成人 口服 片剂 NA 产品E 健脾益胃 NA 儿童 外用 片剂 含有挥发性成分 小结：因产品E为儿童用药，需考虑治疗高血压产品对儿童用药影响，且该产品含有挥发性成分，不建议共线生产。 二、共线生产实施策略 1.4共线可行性分析---工艺设备设施方面 产品名称 厂房布局 空调系统 水系统 压缩空气 设备 产品A 无特殊要求 温度18~26℃湿度35~75% 纯化水，产水量可满足生产需求 无特殊要求 无特殊要求 产品B 无特殊要求 温度18~26℃湿度35~75% 无特殊要求 无特殊要求 产品C 避光操作 温度18~26℃湿度≤60% 无特殊要求 工艺需进行干法制粒，无干法制粒机 产品D 无特殊要求 温度18~26℃湿度35~75% 无特殊要求 无特殊要求 产品E 无特殊要求 温度18~26℃湿度35~75% 无特殊要求 无特殊要求 小结：因产品