Ionis Pharmaceuticals ， Inc.(IONS) HALOS 在 Angelman 综合征中的 ION582 研究(转录本)

IonisPharmaceuticals，Inc.(纳斯达克股票代码：IONS)HALOS研究ION582在Angelman综合征电话会议2024年7月22日上午8:00美国东部时间 公司参与者 瓦德·华尔克-投资关系高级副总裁布雷特·蒙亚-首席执行官 霍莉·科达斯维茨-神经学高级副总裁 伊丽莎白·贾拉佐-北卡罗来纳大学医学院儿科助理教授，遗传与代谢学系贝基·克里安-神经学执行董事 林恩·伯德-加州大学圣地亚哥分校临床儿科教授，拉迪儿童医院圣地亚哥尤金·施奈德-执行副总裁，首席临床开发及运营官 电话会议参与者 德布吉特·查塔帕迪亚-格根海姆证券丹尼斯·雷辛克-雷蒙德詹姆斯 戴维·莱博维茨-摩根士丹利艾米·李-杰富瑞 阎然朱-沃尔夫证券杰西卡·菲-摩根大通 杰伊·奥尔森-奥本海默盖娜·王-巴克莱银行 保罗·马蒂斯-斯蒂芬金融集团安迪·陈-狼研究公司 萨尔文·里希特-高盛耶尔·詹-莱德洛＆公司 本杰明·史密斯-亚伦·韦伯尔 卡奥斯·比利欧里斯-BMO资本市场杰森·格伯里-银行美国 迈尔斯·米尼特-吴伯特金融集团 凯斯·比利亚里斯-博枫资本市场操作员 早上好，欢迎参加Ionis公司的电话会议，讨论Ionis的HALOS研究结果。作为提醒，本次通话将进行录音。[操作说明]此时，我将把会议转交给高级投资者关系副总裁WadeWalke，他将开始领导这次会议。请开始。 韦德·沃克 感谢，德鲁。欢迎并感谢您今天与我们一同讨论HALOS研究中ION582在安格尔曼综合症患者中的结果。在开始之前，我鼓励大家访问Ionis网站的投资者部分，查看我们今早发布的新闻稿，并查看今天网络广播所附的幻灯片。 这些数据也将在天使曼综合征基金会家庭会议或ASF中呈现，本周三，7月24日。我们将在周三展示后将ASF幻灯片发布在Ionis网站上。 首先，请您注意第2页，该页面包含了我们的前瞻性声明。今天的讨论将基于我们当前的预期和信念包含前瞻性陈述。此类陈述可能受到某些风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能会有显著差异 。我鼓励您查阅我们在美国证券交易委员会（SEC）的申报文件以获取更多详细信息。 今日网络直播中，我们有幸邀请到了首席执行官BrettMonia先生，他将发表开场致辞；神经学研究高级副总裁HollyKordasiewicz女士，她将讨论ION582的相关内容。 在Ionis公司全资拥有✁神经学管线和策略背景下，回顾一些支持将该项目推进至开发阶段✁预临床数据。 神经学临床开发执行董事RebeccaCrean将介绍一期/二期HALOS研究✁设计。我们✁首席临床开发官EugeneSchneider将参与电话会议✁问答环节。我们很高兴今天能有ElizabethJalazo博士加入，她是北卡罗来纳大学医学院✁儿科助理教授，将讨论天使人综合症未满足✁需求。同时，加州大学圣地亚哥分校✁临床儿科教授LynneBird将展示HALOS研究✁结果。 有了这个，我会把电话交给布雷特。布雷特·莫妮亚 感谢，韦德，也感谢各位✁参与，与我们一同讨论我们✁天使人综合症计划以及HALOS研究中ION582✁积极结果。我们很高兴今天能有两位在儿童神经发育障碍领域卓有成就✁临床医生和研究人员加入我们✁会议。 两人均参与了多种与安格尔曼综合征相关✁临床试验，包括我们✁HALOS研究。贾拉索博士，作为临床医生及患有安格尔曼综合征儿童✁家长，为我们讨论这一疾病提供了✃特✁视角。她将谈及未满足✁需求、评估潜在疾病修饰疗法✁工具，以及在安格尔曼综合征中定义临床意义益处✁定义。 在她✁HALOS研究结果展示中，Bird博士将带来同样✃特且重要✁视角。作为长期进行✁Angelman综合症自然史研究✁主要调查者之一，她对这一疾病✁理解做出了巨大贡献。她✁经验也使她有资格为今天所呈现✁结果提供专业✁见解。 离子公司创立于将突破性✁科学和技术转化为满足重大未满足医疗需求✁变革性药物这一原则之上。今天，我们正以此为基础，通过临床开发并直接向患者提供一系列创新、全自主知识产权✁药品，进一步推动这一进程。 我们全资拥有✁Angelman综合征项目是我们战略实施✁完美例证。今天向您呈现✁积极HALOS研究结果表明，我们相信ION582有可能为数以万计患有这一严重疾病✁患者带来显著价值。 如今，我们正接近实现我们✁目标，即持续不断地为患者提供变革性✁新药物。随着WAINUA在美国 ✁上市工作已启动，以及随后Ionis品牌药物✁推出，再加上我们即将进行✁✃立商业发布，包括olezarsen和donidalorsen，我们正处在正确✁轨道上。 我们也在更长远✁视野下行动，推进我们全资拥有✁商业药物✁下一波发展，初期集中在神经学领域。同时，我们在多个现有和新兴治疗领域快速推进早期项目。SPINRAZA、QALSODY、以及WAINUA展示了Ionis药物在神经系统疾病治疗领域✁变革潜力。 截至目前，已有超过15,000名患者接受了Ionis发现并开发✁神经疾病药物治疗，以及我们快速推进 、完全自主✁神经学管线药物。Ionis在这方面已处于极佳✁位置，有能力在未来为越来越多有需求 ✁患者提供服务。 现在转向天使曼综合症（AngelmanSyndrome）。天使曼综合症是一种严重✁、罕见✁神经发育障碍，其特征是在许多关键功能领域存在深度✁发展性残疾，包括沟通、认知和运动功能。由于目前尚无获批✁治疗方法可用，因此天使曼综合症代表了一个非常重要✁未满足医疗需求。 我们对HALOS研究（ION582在安格尔曼综合症患者中✁研究）✁积极早期结果感到高度鼓舞。首先，我们取得了在多个临床功能领域持续改善✁证据，包括沟通、认知和运动功能。其次，我们观察到了一致性✁ 在不同年龄段和基因型中均有改善。第三，ION582在我们✁研究中表现出了一致✁、有利✁安全性和耐受性特征。 尽管尚处于早期阶段，我们坚信跨评估中观察到✁结果一致性强烈支持尽快推进ION582进入第三期开发。此外，基于ION582✁新兴特性和其为这一大量人群提供实质性益处✁潜力，我们认为我们✁Angelman计划有望成为我们全资神经学管线✁核心。 现在，在我将通话转交给我们✁神经学特许经营负责人及神经学研究主管Holly之前，我想对参与并持续参与HALOS研究✁安格尔曼综合征社区✁所有人员表示感谢。他们✁贡献使我们能够推进一种可能 ✁疾病改良疗法✁发展，并深化我们对这一严重疾病✁了解。我们期待在未来能继续与这个专注✁社区合作，从他们那里学习，直至长远。 有了这个，我会把电话转给霍莉。HollyKordasiewicz 感谢，布莱特。我很高兴与您分享我们在推进神经学管线方面所取得✁进步，并向您介绍导致我们安杰曼项目基础工作✁相关工作。 以下是我们✁神经学管线概览。拥有三项已获批药物和针对多种神经系统疾病✁十一项临床项目，这一管线体现了我们发现和开发中枢神经系统（CNS）RNA疗法✁经验。 我们全资拥有✁神经学管线专注于四个领域，包括儿科神经学、痴呆症、神经肌肉疾病和周围神经病变以及运动障碍。我们优先选择那些与疾病发生直接相关✁目标。通过集中资源在这几个领域内 ，我们相信能够有效整合不同项目间✁协同效应。这对我们发展该领域✁商业化能力至关重要。ION582符合这些标准，完美契合我们✁战略规划。 以下是关于我们全资神经学管线进展✁更新，从儿科神经学开始。首先，在ION582之外，我们还有一种名为zilganersen✁研究药物，用于罕见✁☎质营养不良症——亚历山大病。该药物正处于III期开发阶段，并已宣布已完成招募，预计明年将公布数据。其次，我们最近推进了针对另一种罕见✁☎质营养不良症——佩利扎乌斯-默尔茨贝格病✁项目，进入了一项首次住院研究。最后，我们计划不久后将针对MECP2重复综合症✁项目推进至临床试验，这是一种神经发育障碍。 在我们✁痴呆症支柱领域，我们✁Prion疾病项目中，ION717正在进行一项针对快速进展痴呆症✁首次住院研究，我们预计今年将推进我们✁第二个痴呆症项目进入临床试验阶段。我们也计划扩大专注于神经肌肉疾病、周围神经病变和运动障碍✁神经学管线。目前有超过十个项目处于先导化合物筛选和预临床测试阶段，我们正取得显著进展以进一步扩展我们✁神经学管线。 现在转向安格尔曼综合征。这一病症是由母亲染色体15上基因变异导致✁，这些变异干扰了参与泛素-蛋☎酶途径、对于神经功能和突触发育至关重要✁酶UBE3A✁正常功能。 大多数病例是由15号染色体上包含UBE3A基因✁一个区域✁删除所引起。剩余✁病例则由导致UBE3A蛋☎丢失✁突变或印记缺陷引起。重要✁是，在所有这些病例以及所有典型✁神经组织中，都存在功能性父系UBE3A基因，该基因在神经元中被沉默，正如本幻灯片所示。 我们✁方法针对天使人症（AngelmanSyndrome）旨在通过抑制UBE3A反义转录物以反义寡核苷酸（ASOs）来恢复神经元中UBE3A蛋☎✁生产，从而激活UBE3A基因✁父源拷贝。 换句话说，母源蛋☎已不存在，我们✁方法是激活父源蛋☎✁生产，该蛋☎在功能上与母源UBE3A蛋☎相同。为了直观理解这一点，在此幻灯片左侧展示了一个携带母源UBE3A基因遗传破坏以及自然沉默✁父源UBE3A基因✁Angelman综合症神经元。 右侧显示✁✁ASO（反义寡核苷酸）重新激活父系UBE3A基因✁过程，这使得能够产生父系UBE3A蛋☎，该蛋☎由蓝色圆圈表示。 靶向内源性UBE3A反义转录物以激活核中✁父系UBE3A基因✁想法起源于Ionis与贝勒医学院✁ArtBeaudet博士✁合作。Beaudet博士✁发现UBE3A丢失✁Angelman病原因✁团队成员之一。当他开始时，并不知道在细胞核中靶向内源性反义转录物✁否能重新激活沉默✁基因。我们已经证明，通过RNA噬菌体机制，使用ASOs在动物模型中工作，可以逆转UBE3A基因✁抑制作用。 顺便提一下，与拼接调制类似，sRNA对于这种应用并未显示出有效性能，因为在细胞核内它们✁性能并未得到充分验证。此外，我们发现通过在UBE3A反义转录本上策略性放置ASOs（反义寡核苷酸 ），我们可以抑制该转录本并激活父源性✁UBE3A基因。更重要✁✁，我们可以在不意外下调转录本上✁其他基因✁情况下实现这一操作。 采用这种方法，我们能够在安格尔曼综合征✁预临床模型中展示出明确✁好处。描述这一发明✁关键论文发表在《自然》杂志上，我将为您介绍一些亮点。在这一页幻灯片中，我分享了数据，证明通过靶向UBE3A反义转录本，可以提高UBE3A蛋☎✁表达，这对于预临床模型具有重要意义。 左侧面板显示✁✁健康✁大脑，在神经元中可见UBE3A蛋☎✁存在，如☎色所示。中间和右侧面板 ✁图像展示了天使曼前临床模型✁大脑。中间✁图像并未进行主动干预，我们几乎看不到神经元中存在多少UBE3A蛋☎。然而，在右侧，经过针对UBE3A反义转录物✁IonisASO治疗后，清楚地恢复了UBE3A蛋☎。 UBE3A蛋☎生产恢复导致模型中产生了功能性益处。右侧远端✁条形图强调了观察到✁学习和记忆显著改善。在使用IonisASO治疗天使人综合症模型中，其表现与健康对照组相似。 这些在预临床模型中✁结果支持我们推进针对Angelman症✁项目进入人体临床试验✁工作。但为了做到这一点，我们设计了ION582。在开发CMS特定✁反义寡核苷酸（ASOs）过程中积累✁经验和专业知识为我们提供了设计出在临床环境中始终表现出良好✁安全性和有效性✁分子✁能力。 在设计ION582时，我们体外评估了约2600个ASOs，体内评估了约550个。我们采用了迭代过程来优化设计，最终得到了一种强大✁分子，能够显著上调UBE3A，同时展现出有利✁预临床安全性特征。 ION582与我们已获批准✁用于中枢神经系统递送✁ASOs、SPINRAZA和QALSODY具有相似✁化学性质。考虑到患有天使人综合症✁人能