肿瘤免疫赛道谁能延续大单品传奇？

证券研究报告 行业研究|行业深度研究|医药生物 肿瘤免疫赛道谁能延续大单品传奇？ 请务必阅读报告末页的重要声明 2024年08月08日 证券研究报告 |报告要点 肿瘤免疫关注度提升，叠加优势产品陆续推出，我们看好PD1/IL2、PD1/IL15靶向药物。建议关注打破研发瓶颈，提供免疫疗法新风向标的PD1/IL2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白 （IBI363）；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物（ASKG315、ASKG915、SHR-1501）。短期看好相关产品出海BD，中长期看好其获批上市后有望成为下一个K药大单品。 |分析师及联系人 郑薇 SAC：S0590521070002 聂丽逻 请务必阅读报告末页的重要声明1/23 行业研究|行业深度研究 2024年08月08日 医药生物 肿瘤免疫赛道谁能延续大单品传奇？ 投资建议： 强于大市（维持） 上次建议：强于大市 相对大盘走势 医药生物 10% 沪深300 -3% -17% -30% 2023/72023/112024/32024/7 相关报告 1、《医药生物：2.0版DRG/DIP方案-优化支付标准、规范医保支付》2024.07.24 2、《医药生物：公募基金持仓占比降幅收窄，后续有望企稳回升》2024.07.20 扫码查看更多 投资看点 肿瘤免疫药物具备大单品潜力 免疫检查点抑制剂PD1/PDL1单抗开启癌症治疗新时代，因其泛癌种属性推动了多个大单品的诞生，其中默沙东旗下的K药作为最受瞩目的免疫检查点抑制剂药物，2023年全球销售额高达250亿美元，但该类药物仍然面临着低响应率、安全性和耐药性等问题，因此为突破单一免疫疗法的局限性，免疫检查点抑制剂+细胞因子这类联合疗法愈发受到关注。 PD1/IL-2Rαbias双特异性抗体融合蛋白打破IL2研发瓶颈 PD1/IL-2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白提供免疫疗法新风向标。此前IL-2Rnα偏向性药物受到较多资金关注，2018年，BMS以36.5亿美元拿下Nektar的偏向性IL-2候选药物的部分权益；2019年赛诺菲以25亿美元收购Synthrox，其中核心资产包括重组IL-2THOR-707，但相关药物临床数据却不如人意，基于此研发现状，IBI363在2024ASCO上显露出的良好临床数据使市场赋予其更大期望。 IL-15超激动剂N-803获批上市验证靶点成药性 IL-15在癌症免疫治疗潜力广阔，曾被美国国家癌症研究所评为癌症免疫治疗潜力靶点首位。此前IL-15一直没有获批产品，其靶点的成药性值得商榷，直到2024年4月，ImmunityBio旗下的IL15/IL15Rα-Fc融合蛋白N-803获FDA批准上市，用于治疗伴有原位癌(CIS)、伴或不伴乳头状瘤的BCG无反应性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者，国内布局相关靶点的药企参与者众多，具备海外映射逻辑。 投资建议：关注布局PD1/IL2、PD1/IL15靶向药物的药企 伴随肿瘤免疫关注度提升，叠加优势产品陆续推出，我们看好PD1/IL2、PD1/IL15靶向药物。建议关注打破研发瓶颈，提供免疫疗法新风向标的PD1/IL2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白（IBI363）；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物 （ASKG315、ASKG915、SHR-1501）。短期看好相关产品出海BD，中长期看好其获批上市后有望成为下一个K药大单品。 风险提示：药物研发不及预期，行业竞争加剧，药物销售不及预期。 投资聚焦 核心逻辑 肿瘤免疫药物具备大单品潜力。免疫检查点抑制剂PD1/PDL1单抗开启癌症治疗新时代，因其泛癌种属性推动了多个大单品的诞生，其中默沙东旗下的K药作为最受瞩目的免疫检查点抑制剂药物，2023年全球销售额高达250亿美元，但该类药物仍然面临着低响应率、安全性和耐药性等问题，因此为突破单一免疫疗法的局限性，免疫检查点抑制剂+细胞因子这类联合疗法愈发受到关注。 投资看点 （1）PD1/IL-2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白提供免疫疗法新风向标，具备BD预期。此前IL-2Rnα偏向性药物受到较多资金关注，但相关药物临床数据却不如人意，基于此研发现状，IBI363在2024ASCO上显露出的良好临床数据使市场赋予其更大期望。 （2）IL-15在癌症免疫治疗潜力广阔，靶点成药性验证后驱动该领域在研产品迅速发展。此前IL-15一直没有获批产品，其靶点的成药性值得商榷，直到2024年4月，ImmunityBio旗下的IL15/IL15Rα-Fc融合蛋白N-803获FDA批准上市，国内布局相关靶点的药企参与者众多，具备海外映射逻辑。 （3）伴随肿瘤免疫关注度提升，叠加优势产品陆续推出，我们看好布局PD1/IL2、PD1/IL15靶向药物的药企。建议关注打破研发瓶颈，提供免疫疗法新风向标的PD1/IL2Rα-bias双特异性抗体融合蛋白（IBI363）；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物（ASKG315、ASKG915、SHR-1501）。短期看好相关产品出海BD，中长期看好其获批上市后有望成为下一个K药大单品。 正文目录 1.免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局5 1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线行列6 1.2细胞因子提供癌症免疫新策略9 2.IL2：开发历程不断优化的新型抗癌药物12 2.1IL-2老靶点焕发新生机13 2.2PD1/IL-2Rαbias双特异性抗体融合蛋白打破研发瓶颈15 3.IL15：具备高确定性的泛癌种药物18 3.1IL15超激动剂推动肿瘤免疫疗法潜力18 3.2IL15掩蔽肽改造提高有效性及安全性20 4.投资建议：关注布局PD1/IL2、PD1/IL15靶向药物的药企22 5.风险提示22 图表目录 图表1：肿瘤免疫疗法类别6 图表2：免疫检查点受体及其配体的相互作用7 图表3：FDA批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症8 图表4：针对不同类型肿瘤的免疫治疗方式10 图表5：细胞因子在肿瘤微环境中的作用11 图表6：肿瘤免疫疗法靶点分布11 图表7：IL-2R不同构象的亲和力及相关信号传导机制12 图表8：IL2药物开发历史13 图表9：IL2药物交易情况14 图表10：信达生物IBI363分子结构及作用机制16 图表11：针对各适应症领域IBI363vsK药的临床数据分析16 图表12：IL-15的结构及作用机制18 图表13：IL-15超激动剂结构19 图表14：N-803临床数据分析19 图表15：奥赛康IL15系列产品结构21 图表16：奥赛康ASKG315和ASKG915的药物改善情况21 1.免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局 免疫疗法作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然防御能力从而消除恶性肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞因子治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。 免疫检查点抑制剂通过中断共抑制信号通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫效应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。早于2011年免疫阻断药物就已初步获批用于治疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG3四个免疫检查点的免疫阻断药物获FDA批准上市，在癌症领域已逐步迈入一线药物行列。 细胞因子作为肿瘤微环境中细胞通讯的关键介质，部分类型有助于宿主抗肿瘤反应。参与体内平衡和疾病期间细胞通讯的主要细胞因子类别包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族的部分成员、趋化因子和生长因子等。其中，比较典型的细胞因子包括IL-2、IL15等，能够促进肿瘤微环境中的抗肿瘤效应。 此外，癌症疫苗利用肿瘤特异性抗原触发T细胞介导的免疫反应，典型药物包括卡介苗和Sipuleucel-T等；溶瘤病毒疗法则利用转基因病毒感染肿瘤细胞，从而刺激促炎环境以增强全身抗肿瘤免疫力，2015年FDA批准首款溶瘤病毒药物T-Vec用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤；过继细胞疗法则是将自体免疫细胞分离或基因工程编辑、离体扩增后重新回输到患者体内从而消除癌细胞。 图表1：肿瘤免疫疗法类别 资料来源：Cellular&MolecularImmunology《Thehistoryandadvancesincancerimmunotherapy: understandingthecharacteristicsoftumor-infiltratingimmunecellsandtheirtherapeuticimplications》YuanyuanZhang，国联证券研究所 1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线行列 免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点（IC）和增强抗肿瘤T细胞活性从而抑制肿瘤生长。目前已有靶向CTLA-4、PD1/PD-L1和LAG-3的免疫检查点抑制剂获批，此外还具备临床潜力的靶点包括T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和信号调节蛋白α（SIRPα）等。 图表2：免疫检查点受体及其配体的相互作用 资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy《Immunecheckpointtherapyforsolidtumours:clinicaldilemmasandfuturetrends》QianSun，国联证券研究所 获批免疫检查点阻断疗法可主要分为三代。1）第一代靶向CTLA-4（伊匹木单抗），CTLA-4作为T细胞上表达的共抑制分子，具有负向调节T细胞活化的功能，CTLA-4若被阻断则可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；2）第二代靶向PD1/PDL1（纳武利尤单抗），免疫检查点PD-L1通常在肿瘤细胞上异常表达以逃避免疫监视，抑制PD-1/PD-L1可恢复T细胞的免疫功能促使肿瘤消退；3）新型共抑制受体（Opdualag），LAG-3可以通过与APC细胞表面的MHCⅡ竞争性结合来负调控常规CD4T细胞。 图表3：FDA批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症 产品 靶点 FDA初 始获批时 间 初始适应症 最近适应症 最常见的不良反应 YERVOY (伊匹木单抗) （BMS） CTLA-4 2011-03 先前已接受治疗的不可切除或转移性黑色素瘤 RCC,CRC,HCC,NSCLC,MPM,EC 结肠炎、腹泻、疲劳、瘙痒、皮疹（≥5%的患者报告）食欲下降、失眠、头痛、恶心、发热、呕吐和体重减轻（在10mg/kg剂量下≥5%的患者报告） KEYTRUDA (帕博利珠单抗) 退、恶心、皮疹、瘙痒、呕吐 不可切除或转移 性黑色素瘤和使 OPDIVO (纳武利尤单抗)PD-1 （BMS） 用伊匹木单抗或 2014-12BRAF抑制剂后 疾病进展的患者 （如果BRAFV600突变阳性） 发热或感染（上呼吸道/泌尿道）、 NSCLC,MPM,RCC,cHL,咳嗽、呼吸困难、甲状腺功能减 HNSCC,UC,CRC,HCC,EC,GC,GJC,EAC 退 （默沙东） PD-12014-09不可切除或转移 性黑色素瘤 NSCLC,,HNSCC,cHL,PMBCL,UC,MSI-H/dMMR,CRC,GC,EC,CC,MCC,RCC,EMC,TMB-H,cSCC,TNBC 疲劳/虚弱、疼痛（腹部/背部/头痛/肌肉骨骼疼痛/关节痛）、瘙痒、皮疹、便秘、腹泻、食欲减 含铂化疗期间、新辅助或含铂化 TECENTRIQ (阿替利珠单抗) PD-L1 2016-05 疗辅助治疗后12个月内疾病进展 NSCLC,ES-SCLC,HCC,黑色素瘤 \ （Roche） 的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者 常见：食欲减退、腹泻、疲劳、输注相关反应、肌肉骨骼疼痛、恶心、皮疹 BAVENCIO (