人工智能如何为临床发展提供动力

生命科学实践 人工智能如何为临床发展提供动力 人工智能正在加速药物发现。如果临床开发不能跟上步伐，对患者的好处将被推迟。 本文由ChrisAnagnosopoulos，DavidChampagne，ThomasDevenyns，AlexDevereson和HeikkiTarkkila共同撰写 ，代表了麦肯锡生命科学实践的观点。 2023年11月 临床发展随机临床试验(RCT)在很大程度上不受前所未有的创新浪潮的影响 人工智能（AI）的发展推动了药物研发，包括生成AI （genAI）和基础模型。但是，他们面临着来自精准医学兴起和更具竞争力的发展格局的压力。 到目前为止，人工智能在临床开发中的应用强调了卓越的运营和加速，但科学人工智能的进步使得现在是利用现代分析工具和新颖的数据源来设计更精确、更有效、更高成功率的试验的时候。 20世纪中叶RCT的引入开创了循证药物开发的现代时代 。它们的刚性和简单性是值得欢迎的防御措施，可以防止过度依赖轶事和案例研究，并且无疑为患者提供了良好的服务，支持了无数安全有效的疗法的引入。然而，RCT是 开始被视为瓶颈，延长治疗获得批准的时间，并可能增加成本。1同时，随着genAI突破一个又一个里程碑，患者热切地等待翻译 这种前所未有的技术进步进入药物研发，可以更快地获得更好的治疗。 除了对时间表的期望不断提高之外，临床开发还面临着越来越多的需求，以生成有针对性和有意义的数据。随着精准医学成为主流，RCT通常不仅必须证明治疗的一般疗效 ，而且还必须证明它是否会使特定部分患者受益。该部分越小，在试验中招募足够的患者就越难。此外，构成临床上有意义的治疗效果的标准越来越高，以满足设定的标准 。 监管机构和付款人以及竞争压力。在当今的大多数治疗领域， 平均而言，每个指标的资产比2006年增加40%，2提高了对更大分化的需求。临床医生和患者都需要更多的证据来决定在给定的时间内最佳的可用治疗方法。 所有这些都是因为研究人员通过更多地利用AI和genAI来加速药物发现，例如DeepMind的AI平台AlphaFold，它可以预测分子的3-D结构3导致更多和更好设计的临床前资产的管道与更好的目标验证。 公司还在努力改善其操作流程，以加快申请首次人体研究所需的时间。但是，如果临床开发无法跟上步伐，则更快地发现药物对患者的好处将不可避免地被推迟，并且实现具有AI功能的加速的承诺可能会陷入困境。 尽管RCT仍将是临床发展的核心支柱，但趋势正在变化。监管机构最近发布了有关适当使用现实世界数据（RWD ）的指南。4医疗保健数据生态系统正在蓬勃发展，利用尊重隐私的技术使患者级别的数据可以安全地用于研究。现在可以使用因果机器学习从多个数据源生成证据，该机器学习旨在通过将生物统计学与机器学习（ML）以及越来越多的传统AI和基础模型相结合来区分相关性和因果关系 。 尽管有这样的承诺，但只有少数成熟的公司正在系统地部署人工智能和数据驱动的方法 临床开发。到目前为止，重点一直放在提高运营卓越和提高加速度上，而不是帮助为试验设计策略提供信息。本白皮书的其余部分更深入地研究上下文，给出切实的示例用例和相关影响，并确定公司在以下情况下面临的挑战 1DonaldABerry，“临床癌症研究的勇敢新世界：将临床实践与临床研究相结合的适应性生物标志物驱动的试验”，分子肿瘤学，2015年，第9卷，第5期 ；MichaelBaumann等人，“研究和开发新药需要多少钱？系统的回顾和评估”，PharmacoEconomics，2021年，第39卷，第11期。 2麦肯锡对EvaluatePharma数据的研究，2019年3月。 3“生物制药研究中的人工智能：一个专注和规模的时刻”，麦肯锡，2022年10月10日。 4例如，参见美国食品和药物管理局响应《21世纪治愈法》的现实世界证据活动。 采用人工智能进行临床开发。它不是停留在高水平，而是通过相关细节和案例实例将主题变为现实。 扩大AI和RWD在临床开发中的应用 今天，人工智能可以利用越来越多的RWD。来自某些地区的电子健康记录和索赔数据已经广泛可用，并且新颖的数据源-包括生物库，数据组学面板，全人群基因组研究，患者注册以及成像和数字病理学- 数量和多样性都在增加。所有这些来源都反映出患者分享数据的能力发生了显著变化，目的是以尊重隐私的方式推进研究和治疗，包括以尊重患者隐私的方式训练ML模型的技术。 Inaddition,newtoolscansystematiccaptureknowledgefromunstructureddata.Largelanguagemodels(forexample,BioGPT)areabletoconvertunstructuredphysiciannotesintohigh 质量结构化数据。同样，这些模型可以搜索大量已发表文献的语料库，并大规模识别生物实体之间的连接，从而生成高质量的输入 用于更好地代表跨领域的给定适应症的可用证据的总体知识图，包括基因，靶标，蛋白质，途径和表型。 大多数在临床开发中使用AI和RWD的制药公司倾向于仅在 隔离用例，他们很少同时部署两者。例如，他们可能会使用机器学习来选择试验站点或预测患者登记率 。他们可能会使用RWD来 测量疾病患病率-合格人群的规模-以了解未经治疗的患者中疾病的自然病程，或为监管目的构建外部控制臂。虽然这些用例提供了价值，但现在有可能实现更多。同样，尽管过去五年来人工智能药物研发公司的资金和投资水平增加了两倍，但同样的趋势对于临床开发领域的同等公司来说并不正确。 展示AI潜力的四个用例 部署AI与RWD相结合的公司正在看到有影响力的结果。虽然RWD可以在卫生当局提交包中提供有价值的支持证据，但最成功的公司专注于使用AI和RWD，以做出更好 ，更明智的决策，以支持临床开发计划在每个步骤中的成功，从资产和投资组合战略到协议和试验设计： —在定义资产策略的阶段，AI和RWD可以揭示哪些适应症是最有希望追求新资产的适应症。几家领先的生物制药公司以这种方式为现有资产确定了多个新适应症，早期生物技术使用AI和RWD来评估是否改变其关于新资产的适应症选择策略。 —AI和RWD可以通过亚组发现来支持有关临床试验目标患者群体的决策，完善试验资格标准，并帮助消除极不可能从治疗中受益的患者，并缩短试验长度。一个早期阶段的生物技术可以更好地表征“超级进展者”（即，患者的疾病可能在临床试验的时间范围内进展更快），并在更快的时间范围内设计具有类似预期益处的试验。 —对于投资组合策略的决策，AI和RWD可以帮助公司为适应症或正确的患者确定正确的药物组合。一家生物制药公司利用前瞻性观察数据集来产生支持其三线治疗早期定位的证据。另一个能够在其投资组合中识别出几种药物的“超级反应者”-见解。帮助公司在拥挤的迹象中最佳地定位其资产。 —在选择和优化临床试验终点的步骤中，AI和RWD可以帮助公司识别随着时间的推移密切跟踪主要终点的患者属性。一家生物制药公司取代了一种罕见疾病的 现有终点，这是一种罕见的事件，终点发生频率更高，或者可以通过血液测试进行测量。这将试验长度缩短了15%到30%。 下面的讨论更深入地研究了四个详细的用例，说明了AI 可以解锁的丰富信息。 资产策略的指示选择 选择以特定分子为目标的适应症是最重要的决定之一生物制药公司做出的决定通常是由关键意见领袖，文献综述，组学分析（例如，全基因组关联研究），RCT数据和竞争对手决策的组合提供的。 这样的决策很少是完全数据驱动的，通常很难整合，并且仅涵盖可用证据的一部分，从而导致主观和次优的综合 。相比之下，RWD和AI提供的策略在使用多个数据集和基于临床数据的基础模型时是客观而全面的，不断重新定义可能的艺术。 对于已经批准的疗法，公司可以使用RWD来了解疗法对替代适应症的可能疗效。一种方法是检查医生自发开处方的患者的结果；另一种方法是确定药物的平均效果 然后，通过利用观察到的患者特征与结果之间的相关性 ，AI技术可以将任何发现外推到一组特征可能分布不同的患者。 如果公司希望扩大批准资产的指示或确定新资产 ，RWD和AI可以估计 从患者和临床角度来看，一种适应症与另一种适应症的生物学接近性-即患者是否经历类似的症状，合并症，实验室特征和治疗 旅程。将医疗事件视为单词，将患者病史视为文档的基础模型可以揭示不同事件的语义相似性，包括诊断 。每个适应症，从可能是相当大的列表 那些具有生物接近性的，根据其与一个或多个锚定参考的相似性进行评分-可能是该资产最初被批准的指示，或者在新资产的情况下，有强有力的临床前证据表明该资产的作用机制（MoA）。 Thescoringcanalsoincorporateinformationfrommolecularknowledgegrapsthatshownewconnection-forexample,betweenentitiessuchasproteinsorhumanbiologicalpathwaysthathavealreadybeenidentifiedinliteratureorpublicdata. 方法：它可以揭示与每个参考适应症最紧密相关的适应症 ，作为现有证据库的锚点。与这些参考文献最相关的适应症进一步通过未满足的医疗需求、战略适合性和技术可行性来优先考虑，从而实现基于证据的适应症选择。 这些分析方法可以识别新的适应症，可以通过体外或动物模型快速验证，可以增加信心 inselectingindicationswithahighprobabilityofsuccess,andcanderiskresourceallocationaccordinately.Theanalysisprovidesaclearandmorehotentialevidencebaseforinvestors, 股东和研发领导者，它可以通过帮助新疗法更快地接触患者来降低盲巷的机会成本。 用于试验设计的子组发现 一旦一项资产与适应症相匹配，制药公司就会追求一种全方位的临床开发和试验设计策略，即包括所有患者，除了那些基于关键意见领袖和传统观念的意见被认为是高风险的患者。5因此，不太可能对治疗有反应的患者可能这种方法的一个值得注意的例外是在精确肿瘤学中，研究人员 5所有参与者策略的使用可能反映出现有假设的置信度较低，这些假设目前试图解释患者亚群的反应异质性。 附件1 由RWDAI管道产生的指示可以相对于不同的参考指示而可视化。 指示查找网络图的工作原理 神经性皮炎 溃疡性结肠炎 神经性皮炎类风 湿性关节炎 司 参考适应症排名最高的适应症 网络图显示 每个参考指示(大节点)的RWDAI管道产生的顶级指示(小节点)。 只有连接才是重要的；节点之间的距离并不传达任何信息。一个节点的连接越多，它对于不同的参考指示就越显现出来。 麦肯锡公 使用临床前发现的特定生物标志物（例如基因突变）根据患者的进展概率对患者进行分层或预测患者对不同治疗的反应。这种方法正在彻底改变肿瘤治疗方法，但即使它也只能识别一小部分可能的患者亚群。 相比之下，人工智能和富含组学的RWD可以检查数千个遗传和/或表型属性，以查明最有可能影响预后或预测评分的组合，解释反应异质性，并提高试验的技术成功概率 。即使在患者队列大小适中的情况下，在广泛的RWD上训练的基础模型也可以用作在适应症级别进行更多定制建模的起点。 一家大型生物制药公司使用RWD从试验中删除可能的无反应者，并将其预期持续时间减少5至 10％，而不会影响其成功的可能性，这将使治疗更快地到达患者。另一家公司利用医院事件RWD来识别其第一阶段资产的比较机构的超级响应者，确保 本试验的设计重点是无法获得有效治疗的患者. AIforsubgroupdiscoverycanalsodirectlysupportthes