双抗国产化先锋，非肿瘤布局丰富

康方生物为国内首个国产双抗商业化落地的企业，布局肿瘤类双抗、自免和降脂。公司2012年成立，现有过亿品种包括卡度尼利、派安普利2款抗体药，其中宫颈癌药物卡度尼利首个完整年度销售额过10亿元；在研肺癌药物依沃西对外授权首付款达到5亿美元，2024年在国内上市并有望后续在海外上市；非肿瘤领域2024年有望迎来2款自免和降脂药的上市批准。 双抗药物市场商业化前景好 截至2023年底，FDA一共批准11个双抗，其中2022-2023年批准8个双抗，而2010-2021年仅批准3个双抗，双抗类药物商业化进程加速。2022/23年FDA批准的双抗销售规模合计分别为56.68/85.08亿美元，其中肿瘤类双抗规模约7/12亿美元，根据百济神州的预计到2028年肿瘤类双抗的市场规模将达到150亿美元，2023-28年CAGR达到65%，双抗商业化价值高。 国内外产品研发进展共振，卡度尼利和依沃西具备临床优势 卡度尼利双抗已获批后线宫颈癌，并在多个瘤种中体现出对PD-L1低表达患者的获益，预计后续将获批1线胃癌、1线宫颈癌、肝癌术后辅助等适应症，海外诸如阿斯利康这样的大药企布局同靶点的双抗并于2024年有数据读出，印证双抗价值。依沃西EGFR-TKI治疗进展的非小细胞肺癌适应症2024年5月批准；早期数据显示其在1L PD-L1表达水平较低的非小细胞肺癌患者中获益，Q2迎来和K药头对头期中分析，有望部分替代K药市场。 自免和降脂药物2024年迎来商业化 公司布局了自免和降脂赛道，用于银屑病的IL-12/23靶点的药物AK101于2023年8月提交上市申请；IL-17的AK111的银屑病三期临床完成入组，强直性脊柱炎3期临床启动；降脂类产品PCSK9单抗AK102于2023年6月提交上市申请，公司的自免和降脂产品有望从2024年开始陆续商业化。 盈利预测、估值与评级 我们预计公司2024-2026年收入分别为28.22/44.00/64.12亿元，同比分别增长-37.66%/55.96%/45.72%;实现归母净利润-3.45/2.40/6.10亿元，逐步扭亏，EPS分别为-0.40/0.28/0.70元/股。鉴于公司双抗产品上市进度领先，自免品种丰富，看好公司长期发展，维持“买入”评级。 风险提示：AK104的1线适应症申报不及预期；AK104价格降幅超预期； AK112海外进展不及预期；先进疗法快速迭代的风险。 投资聚焦 第四代药物开发的浪潮为多功能药物，包括双抗、ADC、PROTAC、经修饰的siRNA等。肿瘤治疗中，免疫疗法已经成为多个瘤种的治疗方案，现有的免疫疗法以PD-1、PD-L1抑制剂为核心，作为第四代药物开发浪潮的代表产品之一，免疫检查点双抗在肿瘤微环境富集上相比现有单抗产品更好，或将体现疗效或安全性的提升。 创新之处 由于FDA批准的双抗多是CD3xTAA的模式，其尚未批准任何一款免疫检查点的双抗组合，我们分析了康方生物产品以及其他海外企业在双抗结构上的设计，通过结构设计思路来展现免疫检查点的双抗的设计思路和潜在优势。 我们报告中总结了海外企业免疫检查点双抗2024年的部分数据读出时间，包括MGD019在2024 H2 进展更新、以及阿斯利康的双抗进展。若数据相对积极，对免疫检查点的双抗起到促进作用。 核心假设 公司收入主要基于卡度尼利、依沃西、IL12/23、IL-4Rα这几个品种。 1、卡度尼利已获批后线宫颈癌，预计其在1线胃癌、1线宫颈癌等适应症陆续批准，2024-2026年收入同比增速分别为28%、54%、47%。 2、依沃西于2024年开始商业化，参考卡度尼利的初始商业化成绩，2024-2026年收入预计分别为6.55、10.67、14.43亿元。 3、依若奇2023年申报上市申请，预计于2024年商业化，2024-2026年分别实现收入1.29、2.60、5.21亿元。 盈利预测、估值与评级 我们预计公司2024-2026年收入分别为28.22/44.00/64.12亿元，同比分别增长-37.66%/55.96%/45.72%;实现归母净利润-3.45/2.40/6.10亿元，逐步扭亏，EPS分别为-0.40/0.28/0.70元/股。鉴于公司双抗产品上市进度领先，自免品种丰富，看好公司长期发展，维持“买入”评级。 1.康方生物：国内领先的双抗商业化企业 康方生物为国内领先的双抗企业，拥有国际领先的创新体系-ACE平台，以及Tetrabody技术解决双抗链匹配的问题。 1.1专注双抗开发的创新药企 康方生物2012年成立，2020年4月于香港联合交易所上市，早期开发以抗体药物为主，2017年AK104（PD-1xCTLA-4）启动澳洲I期临床，2019年10月开始AK112（PD-1xVEGF）的澳洲I期临床入组。 图表1：康方生物发展历程 高管团队海外药企经验丰富。公司创始团队包括夏瑜、李百勇、王忠民博士，夏瑜博士曾任职拜耳，李百勇博士曾任职辉瑞，负责药物发现工作，王忠民博士任职包括New Century Pharmaceuticals、Trimeris和Ardea Biosciences（现阿斯利康）公司。管理团队绝大多数成员具备20年以上制药和研发经验。 图表2：公司管理团队 公司股权结构相对分散，夏瑜、李百勇、王忠民博士三个创始人通过特殊目的实体和信托分别持有公司12.42%、6.38%、5.37%的股权。 图表3：股权结构 1.2卡度尼利首个完整年度销售过10亿元 康方生物为研发型企业，2021年8月派安普利获批上市（PD-1），2022年6月双抗产品卡度尼利获批上市。主要产品卡度尼利自2022年6月商业化以来，2022-2023H1商业化收入达到11.52亿元，上市12个月销售额突破10亿元，2023年卡度尼利实现收入13.58亿元。由于公司卡度尼利的胃癌适应症已申报上市申请、依沃西的非小细胞肺癌后线治疗已批准上市，我们预计公司2024年收入进一步提升。 图表4：康方生物收入（单位：百万元） 图表5：康方生物归母净利润（单位：百万元） 利润表现上，康方生物2022年研发费用13.23亿元，2022年之前处于亏损的状 图表6：康方生物研发费用（百万元） 2.双抗具备多样功能的开发潜力 双抗符合现有药物开发的方向。药物开发，从最初的对细胞或者组织有疗效的药物成分的寻找，再到1970年开始的“一个靶点一个药”的开发，推进到伴随重组蛋白技术的第三代药物（抗体药）开发潮，目前已有超过100种单抗药物上市。第四波药物开发浪潮是多功能/多特异性药物的开发，包括顺序结合的多特异性药物（短干扰RNA、抗体偶联药物）、同时结合的多特异性药物、同时结合/匹配作用拉进距离的多特异性药物（比如双抗、PROTAC）。双抗是第四波药物开发浪潮的结构类型之一。 图表7：药物开发朝多功能药物推进 2.1双抗商业化进程加快 截至2023年底，FDA共批准11款双抗产品，其中2022-2023年批准上市了8款双抗上市，2010-2021年仅批准3款双抗产品，绝大部分品种均为近2年上市，双抗商业化进程加速。 图表8：2010年以来FDA批准上市双抗情况 商业化层面，FDA批准的双抗2022年销售额合计达到56.68亿美元，2023年达到85.08亿美元，其中Hemlibra2023年同比增长8%，Vabysmo同比增长299%，Blincyto同比增长48%。双抗药物按销售额计主要用途为血友病（Hemlibra）和眼科（Vabysmo），双抗于其他血液瘤、实体瘤的销售金额未公布，我们认为一是由于上市时间短，二是获批的治疗线数靠后，三是部分实体瘤适应症已获批人群窄。 图表9：FDA批准双抗销售额（百万美元） 肿瘤用途为双抗相对集中的应用场景之一。肿瘤药物除Blincyto外其余体量均较小，根据百济神州的预计，2028年双特异性抗体于肿瘤市场的规模有望达到150亿美元，2023年FDA批准的肿瘤类双抗销售额合计12亿美元，增长潜力大。 图表10：2028年各种类型药物的潜在肿瘤市场 2.2双抗实现多样化的功能 已上市的双抗印证了“T细胞招募”、“共因子模拟”、“双信号通路抑制”、“靶向冗余配体”的基础功能。除上市产品外，罗氏阿尔茨海默病药物Trontinemab有辅助穿越血脑屏障的设计，该类设计对阿尔茨海默病治疗、药物大分子入脑均有指导意义。 图表11：双抗功能开发情况 截至2023年9月FDA批准的双抗11款，结构类型主流为CD3xTAA这种T细胞招募的类型(TCE,Tcell engager)，暂无双免疫检查点组合、免疫检查点和抗血管生成的双抗组合获得FDA的批准。集中在TCE模式的主要原因我们预计是由于Amgen的Blincyto（CD19xCD3）2014年获批，上市已有近10年时间，其T细胞招募的生物学功能已被验证，后续开发仅需更换识别T细胞、识别肿瘤细胞表面上的标志物，开发风险相对小。 图表12：海外双抗开发以TCE为主 2.3海外免疫检查点类双抗临床推进 开发路径方面，外企在免疫治疗后续的布局思路不完全一致。默沙东具备全球畅销的PD-1抗体药物帕博利珠单抗（K药），开发的思路包括，其他免疫检查点抑制剂、K药的皮下注射剂型、K药和ADC药物联用，延长K药的生命周期。而对于没有PD-1抗体的阿斯利康，除了PD-L1抗体外，广泛布局免疫检查点类双抗。 尽管免疫检查点类双抗的开发相比TCE类双抗少，从布局上看，海外PD-1xCTLA-4类双抗开发增加。以与康方生物同靶点的PD-1xCTLA-4组合为例，目前海外开发的企业有Macrogenics、Xencor、阿斯利康，阿斯利康的MEDI5752的3个适应症进入到3期临床，适应症主要涉及前列腺癌、非小细胞肺癌，两个适应症均是目前免疫疗法没有很好满足的临床需求。 图表13：PD-1xCTLA-4外企开发进展 免疫治疗在前列腺癌中有未满足需求。转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗中，免疫治疗的地位低，2022年前列腺癌诊疗指南中仅将K药列为新型内分泌治疗、化疗失败方案的后线治疗选择，推荐级别低，前列腺癌中免疫治疗有提升空间。 图表14：转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗方案 MGD019（PD-1xCTLA-4）的疗效相比其他免疫治疗有提升。在MGD019的中期数据分析中，在至少经过2线治疗的mCRPC患者里，其PSA50和ORR数据，高于Checkmate650试验中报道的多西他赛治疗后O药+伊匹木单抗的数据，同时也高于KEYNOTE-199中经过化疗和新型内分泌治疗后，K药的数据。截至2024年1月，lorigerlimab的经过NHT治疗但未经化疗治疗的前列腺癌患者的II期临床处在患者招募阶段，公司预计在2024年 H2 有研究进展的更新。 图表15：MGD019在转移性去势抵抗性前列腺癌中疗效好 免疫治疗在肺癌中有未满足需求。从非小细胞肺癌的布局上看，eVOLVE-Lung02研究中，阿斯利康产品选择PD-L1低表达的患者作为目标人群。PD-1/PD-L1已成为驱动基因阴性的非小细胞肺癌的1线治疗选择，但比如K药在PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者中疗效更好，低表达的患者中疗效不佳。根据阿斯利康2023年3季度投资者交流材料，基于阿斯利康自身Imfinzi（PD-L1）+Imjudo（CTLA-4）联合用药的2期临床数据，证实在该低表达患者中获益更多，阿斯利康进一步推进双抗在该人群中的III期临床。 图表16：MEDI5752在1线未经治疗NSCLC对比K药联合化疗的1b/II期数据 Xencor的Xmab717的PD-L1低表达（PD-L1TPS小于50%）的非小细胞肺癌患者1期临床显示，在Cohort C（20人样本）中，平均已经过3线治疗的患者，使用Xmab717仍然可以获得14%的客观缓解率和50%的疾病控制率，显示PD-1xCTLA-4双抗