2023-2024免疫细胞疗法行业发展白皮书

前言 一直以来，肿瘤治疗药物都是全球最大和增长速度最快的药物细分市场，且药物种类繁多。近些年，肿瘤免疫疗法（利用并加强患者免疫系统的力量来攻击肿瘤的疗法）由于副作用小、治疗效果明显，已然成为癌症治疗重要支柱。1991年-2020年间，美国按年龄调整的总体癌症（包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等）死亡率下降了33%，直接避免了380万人的癌症死亡，可以说免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局。 国内外以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物的成功上市，已经证明了免疫治疗策略临床转化的潜力和商业价值。而除了用药物解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，另一个思路在于，直接利用人体内的免疫细胞，将它们在体外进行改造，大量复制后再回输到患者体内，这种过继性免疫细胞疗法几乎占据了当今肿瘤免疫治疗策略开发的半壁江山。 目前全球CAR-T（全称为嵌合抗原受体T细胞）产业发展迅速，已有10款CAR-T产品上市，给全球数以万计的肿瘤患者带来了全新的高效治疗方式。但从商业化角度来看，目前已经上市的CAR-T产品也存在着亟待解决的痛点，例如生产成本高、制备效率有待提升、制备成功率不稳定等，这些痛点也给CAR-T产品的临床应用带来重大阻碍，尤其是在欧美之外的国家和地区。未来，CAR-T细胞疗法的生产制造和商业供应、价格与支付模式、以及更多适应症和瘤种的突破，或将是该领域讨论的主旋律。 随着CAR-T市场的爆火、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-M、Treg等细胞疗法也随即带火，差异化布局也是企业提前抢占市场的锦囊妙计。目前，CAR-NK已有近30家国内企业布局、TIL、TCR-T也有数十家，相信随着Iovance的TIL疗法与Adaptimmune的TCR-T疗法申请上市并步入商业化，该领域即将迎来前所未有的聚光灯。相比之下CAR-M、Treg国内仍处在相对早期的阶段，但也有企业敢于做先行者，如布局CAR-M赛道的赛元生物、元迈细胞、鲲石生物、巨世康济，布局Treg的毕诺济生物、伯汇生物、泽安生物以及普米斯生物等。 总体而言，细胞疗法这一构想确实令人期待，但面对诸多关键性问题需要谨慎，包括是否可能实现大范围的“通用”、基因编辑过程中的脱靶效应、以及有效性以及持久性能否匹敌自体细胞疗法等，广阔的蓝海还有更多秘密需要我们探索解决。 02 目录 前言02 第一章年度发展总览05 1.1全球进展05 1.2国内IND汇总07 第二章细分赛道简介11 2.1CAR-T疗法11 2.2NK细胞疗法13 2.3CAR-M疗法13 2.4TCR-T疗法14 2.5TIL疗法15 2.6Tregs细胞疗法16 第三章发展挑战与应对策略17 3.1安全性问题17 3.2生产工艺复杂21 3.3高昂成本与支付方式23 3.4商业模式布局27 第四章细胞治疗技术的发展趋势30 4.1自体细胞疗法走向通用细胞疗法30 4.2靶点突破35 4.3从体外制备变为体内制备38 4.4非病毒基因递送系统40 03 4.5逻辑门控CAR-T43 4.6工程化装甲CAR-T47 4.7预测性生物标志物的监测53 第五章细胞疗法的临床发展趋势54 5.1治疗线数前提前54 5.2非肿瘤适应症扩展55 5.3联合用药64 5.4优化临床治疗方案71 第六章细胞治疗监管政策76 6.1国内政策落地，法规指南相继出台76 6.2美国、欧盟、日本政策简述77 第七章附录81 附表1：布局实体瘤CAR-T的国内企业81 附表2：布局通用型CAR-T的国内企业82 附表3：布局NK/CAR-NK的国内企业83 附表4：布局CAR-M的国内企业84 附表5：布局TIL疗法的国内企业85 附表6：布局TCR-T国内企业86 附表7：全球布局自免适应症的细胞疗法进展87 免责声明88 04 第一章年度发展总览 1.1全球进展 2012年,在CarlJune的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,一个名叫Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可治的情况下，通过靶向CDI9的CAR-T治疗，三周后肿瘤完全消失。至今Emily依然健康的活着，可以说CAR-T创造了人类历史上的医学奇迹，给无数症患者带来的新的希望。 2017年美国FDA批准了两项靶向CD19的CAR-T细胞疗法上市，即诺华的Kmriah和Kite的Yescarta，分别用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)和特定类型的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)。 截止2024年第一季度，全球CAR-T获批上市的产品共计11款，其中国内占据5款，海外的6款在2023年全年销售额达到了37.13亿美元，销售额稳步增长。 05 （已上市CAR-T产品历年销售额） 2024年2月16日，全球首款TIL疗法Amtagvi(lifileucel)获批上市，由IovanceBiotherapeutics研发，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，标志着细胞治疗进入治疗实体瘤新时代。 疗法行业都处于迭代升级的潮头之上。 2024年1月31日，英国生物医药企业Adaptimmune宣布其TCR-T疗法Afami-cel的上市申请获得FDA受理并获得优先审评资格，PDUFA日期（FDA对新药申请的目标批准日期）定在今年8月4日，用于治疗晚期滑膜肉瘤。这意味着2024年也有望迎来全球首款TCR-T疗法。整个免疫细胞 06 1.2国内IND汇总 据统计，2023年国内细胞治疗领域共有72款免疫细胞疗法获得IND临床申报受理；2024年第一季度的免疫细胞疗法中，有28款免疫细胞疗法取得临床申报进展，IND临床申报受理共计10款，17款获批临床，科济药业的泽沃基奥仑赛注射液获批上市，成为第一季度唯一一款获批上市的细胞疗法，给细胞疗法市场注入了新活力。 一个比较有趣的现象是，在有临床进展的28条管线中，CAR-T仅占9款，占比较去年有进一步降低的趋势，也侧面证明了免疫细胞疗法不断向细分领域多样化、差异化发展。得益于前沿科技的进步与产品设计与生产技术的不断突破，以及TIL、TCR-T等多种疗法成药路径的走通，免疫细胞药物赛道从CAR-T单一竞品已经转变成CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CTL等多种差异化的新型免疫细胞疗法并驾齐驱的发展趋势，今年还涌现了诸如混合活化杀伤（MAK）细胞、PD-1基因编辑T细胞等新型细胞治疗分类，呈现出百家争鸣的免疫治疗盛世景象。 07 08 （2023年国内免疫细胞治疗领域临床申报进展） 09 （2024年Q1国内免疫细胞治疗领域临床申报进展） 10 userid:520426,docid:165551,date:2024-06-22,sgpjbg.com 第二章细分赛道简介 2.1CAR-T疗法 嵌合抗原受体(CARs），也被称为嵌合免疫感受器、嵌合T细胞受体或人工T细胞受体。科学家从人体中提取T细胞后，对其进行基因改造使之能表达CAR，CAR使T细胞具有靶向特定蛋白的能力，这种表达CAR的T细胞输注入患者体内后，能直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，从而更有效地靶向和消灭癌细胞。提取的T细胞既可以来自患者自身血液中的T细胞(自体)，也可以来自其它健康供体的T细胞(异体)。 输注入患者体内的CAR-T细胞就像对抗癌细胞的“活性药物”，当它们接触到细胞上的目标抗原时，CAR-T细胞与之结合并被激活，然后开始增殖并产生细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括广泛的受刺激的细胞增殖，增加对其它活细胞的毒性(细胞毒性)，以及通过影响其它细胞的因子(如细胞因子、白细胞介素、生长因子)的分泌。 目前，上市的CAR-T细胞疗法都是自体的，已经形成相对标准的制造和治疗过程，包括最初分离和富集T细胞、制备CAR-T细胞（包括T细胞活化、T细胞扩增、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移），然后进行体外CAR-T细胞扩增，以及制成的细胞产品经过最后的末端工艺和冷冻保存。 CAR-T细胞治疗流程 11 (CAR-T细胞的激活和对肿瘤的杀伤原理图) 12 2.2NK细胞疗法 自然杀伤细胞（NK细胞）在人体的先天免疫系统中起着重要的作用，早在上个世纪70年代，科研人员就对它们进行了描述，但直到最近的15年，人们才逐渐了解NK细胞在帮助抗击癌症和其它疾病方面的复杂性和治疗潜力。NK细胞是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线。 NK细胞疗法现已经成为一个炙手可热的领域。目前，各种提高NK细胞效应功能的途径已经被开发。包括基因修饰的NK细胞正在被研究作为改善过继性NK细胞疗法抗肿瘤活性的手段，例如，CAR-NK细胞、具有修饰形式的CD16的NK细胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC来源的NK细胞表面表达不可裂解的CD16Fc受体，从而优化了ADCC）、敲除CD38的NK细胞（可以在用针对该蛋白的单克隆抗体治疗期间预防中ADCC相关的自损伤）、和将编码CAR分子的基因元件定点插入iPSC基因组中的iPSC-CAR-NK（具有更强的肿瘤特异性、靶向性和细胞毒性,同时实现低价与通用），NK技术平台日益多样。 2.3CAR-M疗法 与其他CAR细胞疗法中使用的细胞类型不同，巨噬细胞在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤。作为一种先天免疫细胞，本质上具有广泛的治疗效应功能，包括主动转运到肿瘤部位、直接吞噬肿瘤、重塑肿瘤微环境及呈递抗原等。尽管CAR-M与CAR-T和CAR-NK细胞结构相似，但巨噬细胞的特性赋予了CAR-M细胞独特优势，主要为以下三点： 1.T细胞的浸润受到了由肿瘤细胞周围基质构成的物理屏障阻碍，而浸润后T细胞被免疫抑制而无法发挥效应；而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞 （TAM）在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中兼具肿瘤杀伤和促进肿瘤生长的作用。CAR-M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用； 2.CAR-M不仅可以吞噬肿瘤细胞，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用； 3.相较于CAR-T，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。 然而，全球CAR-M疗法研究起步较晚，最早于2020年3月才首次公开亮相。作为细胞治疗领域的新生事物，仍有不少的技术难关摆在面前有待攻克。 13 首先，巨噬细胞作为机体对抗病毒/微生物入侵的主力军，通过常规的慢病毒进行转染十分困难；其次，由于巨噬细胞在体内的迁移特性，注射后，外源性巨噬细胞通过肺部，将有大部分留在肝脏，不利于癌症的治疗；再者，巨噬细胞数量受限，随着肿瘤治疗的进展，加剧患者自身的损耗，其中巨噬细胞常因放化疗、靶向制剂的应用而耗竭。加之巨噬细胞不会增殖，患者只能接受有限数量的巨噬细胞，自体来源的单核细胞无论在活性及数量上都难以支持CAR-M的应用；另外，由于肿瘤细胞的高度异质性，靶抗原的表达可能不够，目前集中于CD19和HER2。巨噬细胞如果在体内被过度激活，其分泌的IL-1、IL-6等白介素因子很可能会造成细胞因子释放综合征反应。此外，人类实际的肿瘤微环境要比动物模型复杂得多，在小鼠模型中取得了很好的效果的CAR-M，进入临床会出现新的潜在风险。 尽管如此，CAR-M在实体瘤中的潜力仍被看好，随着技术的迭代以上难题正被逐个攻破。国内外许多公司正在布局CAR-M疗法，包括Carisma、MyeloidTherapeutics、InceptorBio、ThunderBiotech、赛元生物、元迈细胞、鲲石生物、巨世康济等，其中Carisma与Myeloid的CAR-M管线已迈入1期临床，进展较为快速。 2.4TCR-T疗法 T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）治疗是一种新型的过继细胞治疗方法，主要是利用基因编