医疗行业：从CAR~T出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略报告

从CAR-T出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略 丁香园Insight数据库11月,2023 概览摘要 免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一，全球免疫细胞疗法进展迅速，研发热度高，细分类别众多，未来还有广阔的可探索空间，来解决更多未被满足的临床需求；故本报告旨在从当前发展最为成熟且已取得突破性进展的CAR-T视角切入，梳理免疫细胞疗法当前以及未来可能会存在的挑战与局限，并归纳总结相应解决策略。Insight数据库专注于全球新药及系列模块数据的收集与结构化，为新药研发助力，提供更高效的行业洞察与分析视角 武装增强和双/多靶策略提升有效率 免疫细胞治疗后复发仍然是临床治疗难点，武装增强策略能提升持久性和增殖能力，阻止细胞耗竭，提升杀伤力；双/多靶策略可通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，提升有效率并降低复发率 其他免疫细胞更好狙击实体瘤，突破实体瘤限制 TIL主要来源肿瘤组织，较CAR-T具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；TCR-T识别抗原主要依赖MHC递呈，使其可靶向抗原范围更广，不局限表面抗原，同时也能更好的浸润实体瘤；巨噬细胞不仅容易浸润肿瘤环境，且具有促进抗原提呈和增强T细胞杀伤活性作用，为实体瘤开辟了新的可能性 开关可条调节和逻辑门控，改善安全性 可通过多种开关设计策略，使免疫细胞在“开关”之间灵活切换，能够精准控制活性；逻辑门控通过对正常细胞和肿瘤细胞抗原的区分，控制免疫细胞仅杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞，起到精准杀瘤效果，限制脱靶毒性 通用型免疫细胞解决可及性问题 同种异体CAR-T能够预先批量规模化生产，缩短治疗周期，降低生产成本，有望解决自体CAR-T临床可及性困难，免疫排斥为其重点关注问题；基因编辑技术和其他细胞类型或可解决免疫排斥 3 缩略词 Acronym MM：多发性骨髓瘤 B-ALL：B细胞急性淋巴细胞白血病B-NHL：B细胞非霍奇金淋巴瘤AML：急性髓系白血病 NHL：非霍奇金淋巴瘤ALL：急性淋巴细胞白血病 DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤LBCL：大B细胞淋巴瘤 T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病 CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤MCL：套细胞淋巴瘤 PC：胰腺癌GC：胃癌 OC：卵巢癌HCC：肝细胞癌BC：乳腺癌LC：肺癌CRC：结直肠癌 GBM：胶质母细胞瘤NB：神经母细胞瘤PCa：前列腺癌TNBC：三阴性乳腺癌 MHC：主要组织相容性复合物HLA：人类白细胞抗原 TAA：肿瘤相关抗原TSA：肿瘤特异性抗原 CR：完全缓解OS：总生存期LFS：无白血病生存 MRD：微小残留病（缓解率）DCR：疾病控制率 DOR：缓解持续时间mPFS：中位无进展生存期CRS：细胞因子释放综合征 ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征GvHD：移植物抗宿主病 HvGR：宿主抗移植物反应NCI：美国国家癌症研究所 4 1..免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 2..免疫细胞疗法竞争格局分析 CONTENT 3..免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战 4..总结与展望 5 01 免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 6 免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一 •肿瘤治疗手段不断从外源技术/药物向人体自身免疫系统治疗进化 肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统来治疗癌症，是继手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破。肿瘤免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫和联合免疫。 •主动免疫直接诱导自体免疫系统，使其能够识别肿瘤抗原，进而攻击癌细胞，主要指免疫细胞疗法； •被动免疫则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，主要包括单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子等； •由于大部分患者缺乏肿瘤特异性效应T细胞，被动免疫治疗存在一定限制性，然而这种限制可以通过免疫细胞疗法来克服。 免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞）、基因工程改造免疫细胞 （CAR-T细胞、TCR-T细胞、CAR-NK细胞和CAR-M细胞）等，再输入患者机体，增强免疫应答，直接或间接杀伤肿瘤细胞的过继性细胞疗法。 免疫细胞疗法过程及免疫细胞分类 手术 外科手术切除肿瘤是唯一选择 放疗 高能量电离辐射杀死恶性肿瘤细胞 化疗 化学合成药物破坏或阻止肿瘤细胞生长 靶向治疗以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止肿瘤细胞增长，包括小分子ADC、 单抗等 免疫治疗通过主动免疫或被动免疫来激活人体自身免疫系统来治疗癌症，有望治愈癌症 免疫细胞 T细胞 TIL细胞 NK细胞 巨噬细胞 DC细胞 CAR-TTCR-T CAR-TIL CAR-NKTCR-NK CAR-M γδTCAR-γδTTCR-γδT TregCAR-TregTCR-Treg NKT、CAR-NKTTCR-NKT 7 免疫细胞疗法发展历程 TIL TIL用于小鼠肿瘤模型治疗癌症 TIL TIL首次用于黑色素瘤临床治疗并取得积极疗效 CAR-T CD3ζ胞内结构域和scFv组成第一代CAR TCR-T TCR基因转导至T细胞后可产生细胞毒性T细胞 CAR-T 增加CD28/4-1BB共刺激域组成CD19靶向第二代CAR CAR-T 首位白血病儿童接受CAR-T疗法，至今已存活11年 1986 1988 1993 1999 2003 2012 2023 2022 2022 2021 2017 2016 TIL LifileucelFDAPDUFA延长至202402 TCR-T 首款TCR-T细胞疗法Afami-cel12月申请上市 TIL 首款TIL细胞疗法Lifileucel8月申请上市 国内CAR-T NMPA首次批准CAR-T药物 （阿基仑赛）治疗LBCL CAR-T上市 FDA首次批准CAR-T药物 （Kymriah）治疗BCP-ALL 负面事件 国内“魏则西事件”爆发，细胞疗法监管逐渐规范化 8 美国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策 时间 文件名称 内容简要 1991 PointstoConsider(PTC)inHumanSomaticCellandGeneTherapy 首次提出了使用细胞和基因治疗应思考和注意的方向 1998 GuidanceforHumanSomaticCellTherapyandGeneTherapy 人体细胞治疗和基因治疗指南 2007 EligibilityDeterminationforDonorsofHumanCells,Tissues,andCellularandTissue-BasedProducts;GuidanceforIndustry 确定人体细胞、组织以及细胞和组织产品供体的资格 2011 PotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts 细胞治疗和基因治疗产品的效能试验 美国免疫细胞疗法主要政策 美国FDA的CBER监管体系，主要由法律、法规、管理制度与指南三部分组成。根据美国《公共卫生服务法案》，细胞治疗产品分为低风险产品和高风险产品两大类进行分类管理。美国在细胞治疗产品监管方面，通过分级分类管理和各监管主体明确制度，完善了一套较为成熟完整的监管体系。 1984年，美国即提出由NIH和FDA开展双监管模式对CGT行业进行监管。1991年，美国首次提出了使用细胞和基因治疗应该思考和注意的方向，1998年，FDA正式发表了《人体细胞治疗和基因治疗指南》，自1999年发生杰西死亡事故后，美国进一步加强行业监管，FDA和NIH先后颁布多项CGT行业监管法令。2007年，FDA发布人类细胞等供体资格的行业指南，并且在2020年分别发布基因治疗在血友病、罕见病、视网膜疾病领域的行业指南，2021年，在COVID-19大流行阶段，FDA更新了《公共卫生服务法案》并发布COVID-19突发公共卫生事件期间细胞和基因疗法行业指 南，以解决公共卫生问题紧急情况。 2023年7月14日，FDA发布人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性的行业指南草案，提供了FDA目前对基于生命周期方法的CGT产品制造变更的管理和报告的想法，以及评估制造变更对产品质量影响的可比性研究。 2013 2023 PreclinicalAssessmentofInvestigationalCellularandGeneTherapyProducts RegulatoryConsiderationsforHumanCells,Tissues,2017andCellularandTissue-BasedProducts:Minimal ManipulationandHomologousUse 对人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的监管注意事项 2021 ManufacturingConsiderationsforLicensedandInvestigationalCellularandGeneTherapyProductsDuringCOVID-19PublicHealthEmergency;GuidanceforIndustry COVID-19突发公共卫生事件期间许可和研究性细胞和基因治疗产品的生产考虑行业指引 2022 ConsiderationsfortheDevelopmentofChimericAntigenReceptor(CAR)TCellProducts;DraftGuidanceforIndustry 嵌合抗原受体(CAR)T细胞产品开发的思考行业指南 ManufacturingChangesandComparabilityforHumanCellularandGeneTherapyProducts;DraftGuidanceforIndustry 在研细胞与基因治疗产品临床前评估指南 人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性行业指南草案 9 中国在细胞治疗领域的基础研究和临床试验方面开展较早，但是监管政策法规相对滞后，法规约束性不强。 2009年，国内免疫细胞疗法技术被列为首批第三类医疗技术，随着多项鼓励创新药发展的政策发布，免疫细胞疗法项目骤增。 2016年，国内「魏则西事件」爆发，原卫计委全面叫停免疫细胞疗法用于临床应用，国内免疫细胞疗法发展受限，紧接着，我国开始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。 2017年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》正式发布，国内免疫细胞疗法开始规范化健康发展。中国免疫细胞疗法发展较晚，但是发展迅速，目前免疫细胞疗法项目数仅次于美国， 至今为止，NMPA已批准上市3款CAR-T产品。 中国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策 时间 文件名称 内容简要 2009 《医疗技术临床应用管理办法》《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》 自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术被列为首批第三类医疗技术 2015 《关于取消非行政许可审批事项的决定》 取消了第三类医疗技术临床应用准入审批 2015 《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》 对第三类医疗技术临床应用准入审批取消后加强事中事后监管提出工作要求，并制定限制临床应用医疗技术目录 2016 《“十三五”国家科技创新规划》 开展基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系 2017 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》 为规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作 2018 《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》 对如何开展CAR-T细胞产品的质量控制检测研究和非临床评价两个方面提出指导性意见 2018 《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》 加强CAR-T细胞治疗的