非小细胞肺癌靶向治疗：中国患病负担居全球前列，集采带动国产药品话语权提升 头豹词条报告系列

Leadleo.com 非小细胞肺癌靶向治疗：中国患病负担居全球前列， 集采带动国产药品话语权提升头豹词条报告系列 荆婧·头豹分析师 2024-05-24未经平台授权，禁止转载 版权有问题？点此投诉 制造业/医药制造业/化学药品制造/肿瘤用药 消费品制造/医疗保健 行业： 基因突变 非小细胞肺癌 EGFR突变 KRAS突变 武田 诺华 关键词： 行业定义 肺癌（LungCancer）也称原发性支气管癌，是一种… AI访谈 行业分类 按照驱动基因的分类方式，非小细胞肺癌靶向治疗行… AI访谈 行业特征 中国肺癌患病负担居全球前列，老龄人口和男性居民… AI访谈 发展历程 非小细胞肺癌靶向治疗行业目前已达到3个阶段 AI访谈 产业链分析 上游分析中游分析下游分析 AI访谈 行业规模 非小细胞肺癌靶向治疗行…评级报告1篇 AI访谈SIZE数据 政策梳理 非小细胞肺癌靶向治疗行业相关政策5篇 AI访谈 竞争格局 AI访谈数据图表 摘要根据癌细胞在显微镜下的外观可将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌2种亚型，其中非小细胞肺癌病例在肺癌全部患者中占比约达85%，可根据癌变细胞进一步将其分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和类肿瘤4大分类。EGFR和KRAS基因突变为引发非小细胞肺癌的主要因素，长期以来中国用药市场针对KRAS突变进行治疗的靶向药物面临空白，近年全球制药领导企业2款靶向药物上市为患者提供对症治疗方案，本土企业积极引入惠及中国KRAS突变患者群体。EGFR抑制剂历经三次迭代，第一代靶向药物于21世纪初面世海外市场，而患者大规模使用引发其耐药性凸显，而后第二代和第三代靶向药物针对初代药品耐药性和疗效进行优化，患者需求推动同期本土企业研发创新提速，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代EFR抑制剂已成为中国EGFR突变引发的非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。面对近百年行业发展中中国用药市场存在的海外品牌依赖，中国制药企业从患者需求和疗效创新角度进行突破，医保支付与集采降价引导下，患者对于国产药品的可及性显著提升，本土品牌在用药市场中的竞争实力得到保障。 非小细胞肺癌靶向治疗行业定义[1] 肺癌（LungCancer）也称原发性支气管癌，是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。根据癌细胞在显微镜下的外观，肺癌可以分为小细胞肺癌（SmallCellLungCancer，SCLC）和非小细胞肺癌（NonSmallCellLungCancer，NSCLC）两个类型，根据癌变细胞不同，NSCLC可进一步分为腺癌 （Adenocarcinoma）、鳞状细胞癌（SquamousCellCarcinoma）、大细胞癌（LargeCellCarcinoma）和 类肿瘤（CarcinoidTumors）。研究人员多认为SCLC起病于支气管黏膜或腺上皮内嗜银细胞癌变，其病例在全部肺癌患者中占比仅为10%至15%，NSCLC病例则相对较为常见，致病高风险因素包含长期主动或被动吸烟、慢性阻塞性肺疾病史、特殊职业从业者对于化工污染物的长期接触及家族肺癌患病史伴随遗传基因易感性。 国际肺癌联盟（IASLC）制定的“肺癌TNM分期”是中国NSCLC临床诊断及药物治疗方案设计遵循的重要标准，此标准根据肿瘤位置、直径大小和浸润范围等将非小细胞肺癌分为0至Ⅳ期，每一分期根据淋巴结扩散及远端转移情况再分为A、B和C亚期。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，通过药物与明确致癌位点结合，实现干扰癌细胞生长、扩散及转移的一种多见于癌症治疗的方案，由于其可精准作用于病灶的治疗机制，近年成为癌症治疗领域的热门赛道。非小细胞肺癌的治疗可分为外科手术切除方案、传统放化疗方案、免疫治疗方案及靶向治疗方案等，其中靶向治疗的代表性靶标包含表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KirstenRatSarcomaViralOncogene，KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（AnaplasticLymphomaKinase，ALK）基因和间质表皮转化因子（cellular-MesenchymaltoEpithelialTransitionFactor，c-MET）等，靶向治疗药物包含 吉非替尼、伏美替尼、恩沙替尼克唑替尼等。 [1]1：https://blog.dana-… 2：https://blog.dana-… 3：https://www.cance… 4：https://oncol.dxy.c… 5：Dana-FarberCancerIn… 非小细胞肺癌靶向治疗行业分类[2] 按照驱动基因的分类方式，非小细胞肺癌靶向治疗行业可以分为如下类别： 非小细胞肺癌靶向治疗行业基于驱动基因的分类 KRAS突变患者靶向治疗 KRAS突变通过持续激活细胞内的大量磷酸化信号转导通路，促进肿瘤发生发展。当前中国暂无针对KRAS突变的靶向治疗药物，患者临床治疗方案与Ⅳ期无基因驱动患者一致，多采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗进行治疗。 EGFR突变患者靶向治疗 当EGFR基因过度表达时，细胞表面会出现过量的受 体，促使细胞不受控制地生长和分裂，从而诱导正常细胞转化为癌细胞，并为癌细胞持续生存提供条件。EGFR突变患者靶向治疗用药包含吉非替尼、厄洛替 尼、阿法替尼、奥西替尼和阿美替尼等。 BRAF突变患者靶向治疗 BRAF蛋白为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，其突变可使BRAF蛋白持续激活，从而启动下游多种基因的转录，引发癌细胞的无限增殖和分裂。BRAF突变患者靶向治疗包含维莫非尼和达拉非尼的单药使用或达拉非尼和曲美替尼的联合用药方案。 非小细胞肺癌靶向治疗分类 MET外显子跳突患者靶向治疗 ALK融合基因阳性患者靶向治疗 MET编码合成的蛋白c-MET可与肝细胞生长因子结 合，激活众多下游信号通路，从而产生促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET通路调节异常时可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET外显子跳突患者靶向治疗药物包含克唑替尼、卡马替尼和谷美替尼等。 ALK基因融合发生后，会介导不依赖配体的ALK二聚体形成和激酶结构域持续激活，进而激活细胞内促有丝分裂和抗凋亡的MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等信号通路或级联，促进癌症的发生发展和新生血管形成、癌细胞迁移等过程。ALK融合基因阳性患者治疗药物包含克唑替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼等。 ROS1融合基因阳性患者靶向治疗 ROS1基因的蛋白过表达、剪接变体、突变和扩增均可激活其下游的信号通路，提升细胞过度生长和增殖风险，驱动肿瘤的发生，其中基因融合是其突变的主要类型。ROS1基因融合阳性患者靶向治疗药物包含克唑替尼、塞瑞替尼和恩曲替尼等。 RET融合基因阳性患者靶向治疗 RET基因点突变和RET基因融合可以使RET基因逃脱配体调控，引发自我磷酸化强化和信号转导功能增强，从而促使激酶的活化以及原癌基因的转化，诱发肿瘤生 成。RET融合基因阳性患者靶向治疗药物包含凡德他 尼、塞普替尼和普拉提尼等。 其他基因驱动 患者靶向治疗 除以上主要驱动基因外，部分患者由ERBB、NRAS、 HRAS和FGFR等罕见基因位点变异引发非小细胞肺癌患病，另有部分患者患癌诱因未知。对于此部分患者，肺癌临床诊疗指南推荐用药参考Ⅳ期无基因驱动患者用药方案，多为纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合用药。 [2]1：国家药监局，NatRevC… 非小细胞肺癌靶向治疗行业特征[3] 中国肺癌患病负担居全球前列，老龄人口和男性居民高发，而烟草依赖加重了患病群体的年轻化趋势。长期以来，中国用药市场对进口品牌存在依赖，近年国产药品通过研发加速和降价竞标集采逐渐取得市场话语权。EGFR和KRAS为多数患者的驱动基因，靶向治疗药物经过多次优化以解决耐药问题，其疗效优势也推动了整体市场的扩张。 中国肺癌患病负担居全球前列，老龄人口和男性居民高发，烟草依赖加重驱动患病群体年轻 1 化发展 根据全球癌症负担数据，受吸烟人数增加、人口基数扩大和环境污染治理不力等因素影响，中国肺癌新发病率居于首位且近年呈现稳步上升态势，非小细胞肺癌是肺癌患病的主要亚型，因此发病情况同频变动。由于患者致病驱动基因存在较大差异性且部分罕见突变位点面临暂时的靶向药物空白，因此患者预后生存期仍有较大提升空间，综合来看，NSCLC患者有望在2023年增至约40.31万人。中国诊疗机构患者样本分析数据来看，老龄人口和男性居民为非小细胞肺癌的高发群体，而近年居民对烟草依赖的加重和年轻化趋势促使45岁以下年轻群体中非小细胞肺癌病例增加。 中国用药市场长期存在进口依赖，近年研发提速加之降价竞标集采，国产药品市场话语权提 2 升 在20世纪末期，由于本土制药企业创新能力相对不足，药物供给单一，传统放化疗方案成为诊疗机构的首选，中国非小细胞肺癌的靶向治疗主要依赖海外引进。随着国家医保局于2018年开展药品集中采购工作，本土仿制药逐渐崭露头角。仿制药的上市满足了用药端市场对于靶向治疗的需求，同时降低患者的治疗负担。部分仿制药物集采中标后实现市场份额速增，而原研药物价格居高不下导致市场竞争力逐步衰退。 EGFR和KRAS为多数患者的驱动基因，靶向治疗药物经多次迭代优化耐药问题，疗效优势 3 带动整体市场扩增 近年随着对非小细胞肺癌发病机制的深入了解，科研人员已确认KRAS和EGFR基因突变为早期NSCLC的主要驱动基因，而EGFR则在晚期患者中表现出明显的主导作用。吉非替尼的上市开启了本土市场对于EGFR-TKI药物的使用历程，而患者对于第一代药物耐药问题的逐步显现推动了第二代和第三代靶向药物的研发。第三代EGFR抑制剂通过与信号通路形成共价键结合，避开耐药性问题实现用药的长期有效性。数据显示，第三代EGFR抑制剂在市场中的销量占比呈上升趋势，预计将成为EGFR突变病例的主流治疗方案，推动靶向治疗整体市场的发展和扩容。 [3]1：https://www.thepa… 2：http://www.cfchin… 3：https://www.cn-he… 4：https://www.cn-he… 5：https://www.cn-he… 6：https://oncol.dxy.c… 7：https://www.cn-he… 8：澎湃新闻，中国癌症基… 非小细胞肺癌靶向治疗发展历程[4] 20世纪近百年的发展历程见证了非小细胞肺癌靶向治疗行业的演进。从1930年至2000年，治疗方式由外科手术向放化疗转变，同时卡铂、顺铂等化疗药物相继问世。中国逐步探索本土患者特点，肿瘤防治体系初见雏形，肺癌治疗进入专业化发展阶段。2000年至2010年，全球靶向治疗药物崭露头角，中国研发进展较缓导致进口依赖存在，临床实践指南的发布促进了治疗理念的传播及本土市场对于发展迭代准备。而后随着EGFR靶向药物的不断研发和多样化联合用药方案的出现，中国本土企业对进口药物的依赖逐步降低，医保政策和集中采购也 进一步推动了国产药品的发展。 萌芽期1930~2000 1933年，美国华盛顿大学医学院的Graham医生为一例中央型肺癌患者成功实施了左全肺切除手术， 外科手术由此成为肺癌治疗的主要及首选治疗方案； 20世纪40年代，作为肺癌的局部控制手段，姑息放疗在全球范围内实现大规模使用，对因已远端转移或个人选择无法进行根治性放疗的病例进行治疗；20世纪60年代，科研人员首次提出氡可能为非小细胞肺癌的致病因素之一； 1970年，中国肿瘤防治研究办公室正式挂牌成立，并先后成立13个协作组； 1975年，中国预防医学科学院研究人员通过深入研究云南锡矿矿工大面积罹患肺癌事件，提出砷化物为引发肺癌的另一主要因素； 1978年，顺铂获FDA批准在海外市场上市，获批适应证为睾丸癌，而后于1979年，FDA批准其与依托泊苷联合用于治疗非小细胞