CGT上游赛道到底值不值得投？

目录 引言2 第一部分：CGT行业概况与行业痛点3 1细胞和基因治疗（CGT）定义与分类3 2CGT行业概况6 2.1CGT产业链6 2.2CGT在研管线药物与市场7 2.3细胞治疗产品的政策与规范14 2.4行业痛点与挑战15 第二部分：为什么推荐CGT上游赛道17 1CGT工艺流程复杂，壁垒极高17 2产能建设高峰渐行渐近，CGT上游自动化生产设备迎发展机遇20 2.1一体化工艺—以Miltenyi的CliniMACSProdigy为代表21 2.2半自动化设备：各环节均具备细分龙头26 3试剂耗材构成主要成本，国产替代势在必行48 3.1磁珠48 3.2耗材50 4洁净设备51 5细胞治疗成本分析52 第三部分：CGT上游赛道图谱分析53 1国外企业55 2国内企业64 报告日期：2023年4月17日 引言 细胞与基因治疗（CGT）是一种先进的生物医学技术，旨在通过对人体细胞和基因进行修复、替换和改造，直接从患者的疾病根源进行治疗，可实现“一次性给药，永久性治疗”的效果，临床应用潜力巨大，有望成为未来新药发展的主流方向之一。随着2017年2款CAR-T药物上市，全球CGT治疗市场规模稳步增长，中国CGT行业也处于快速扩张。然而，由于细胞治疗产品生产工艺的复杂性与特殊性，导致细胞治疗成本高昂，面临产业化困境。 如何降低细胞治疗产品的成本?如何实现CGT产品在GMP规范下规模化生产以满足市场转化需求?是整个CGT行业上下游企业在积极努力的方向。 本文将重点梳理细胞治疗生产工艺及上游生产设备与耗材，探索在CGT上游领域突破行业痛点的解决方案!为细胞治疗产品的自动化生产和产业化模式提出一些思考。 第一部分：CGT行业概况与行业痛点 1细胞和基因治疗（CGT）定义与分类 FDA定义基因治疗：基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。这种遗传学操纵的目的可能会预防、治疗、治愈、诊断或缓解。 基因治疗分为体内、体外两种治疗类型。 体内基因治疗，是借助递送系统直接将功能基因片段或基因编辑工具导入患者靶细胞 体外基因治疗，指将患者体内细胞取出，经体外基因编辑或导入功能性基因片段后，再会输入患者体内。由于多种细胞治疗技术，包括干细胞、免疫细胞治疗和其他体细胞治疗也是将修饰编辑后的细胞回输入患者体内达到治疗目的，因此属于体外基因治疗范畴。细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞（系）的建立、冻存复苏等。 目前业界通常将细胞和基因疗法归为一类，统称Cell&GeneTherapy,简称CGT。 图表1：细胞治疗过程示例 资料来源：Frost&Sullivan，智银资本 目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗： 免疫细胞治疗，是指在体外对某些类型的免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞等进行针对性的处理后再回输人体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞，清除病毒等功能。CAR-T细胞疗法目前已成为免疫细胞治疗中的热点 干细胞疗法，是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能，成为细胞治疗研究的核心领域之一。 临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗。 自体细胞治疗是指从患者自身外周血中分离免疫细胞或干细胞等再经过体外激活、扩增后回输入患者体内，修复正常细胞或直接杀死肿瘤细胞或者病毒感染细胞，调节和增强机体免疫功能。 异体细胞治疗的细胞来源于健康人体，当部分患者存在自身细胞活性不足、治疗效果不佳时，异体健康细胞可以弥补这一缺陷，但其也存在移植物抗宿主病（GVHD）、治疗效果有待验证和持久性等问题。 图表2：自体与异体细胞疗法示例 资料来源：Frost&Sullivan，智银资本 2CGT行业概况 2.1CGT产业链 CGT产业链上游主要为细胞生产全流程中所需的仪器、设备、试剂耗材供应商。由于国内产业起步较晚，部分中高端装备与耗材仍然以进口为主，国内企业的细胞培养及开发工艺、离心提取、分选收集、洗涤浓缩等工艺技术与外资企业存在较大的差距。但国产厂商正积极全面布局，逐步打开进口替代空间。 中游为药物研发公司以及研发和生产外包服务商 （CRO/CDMO），由于CGT药物研发与生产的技术标准要求高，平台搭建与技术迭代需要较大的固定资产投入，因此大型制药公司和中小型科技公司更倾向于利用专业外包来降低成本，使相关CDMO行业率先受益，得到加速发展。 下游为细胞治疗的实施主体即三甲医院，一般医院提供临床平台，合作企业从事细胞的增殖、制剂研发，为医院提供细胞技术服务与支持或是为患者提供个性化治疗。 图表3：CGT产业链图示 资料来源：和元生物招股书，知网，智银资本整理 2.2CGT在研管线药物与市场 据ASCGT数据，全球3633项CGT临床试验中，2024项为基因治疗管线，包括CAR-T疗法在内的基因编辑，占比为55%；803项为不涉及基因编辑的细胞治疗管线，占比为22%。从全球CGT在研药物适应症分布来看，肿瘤和罕见病药物位居前列。 图表4：全球CGT上市产品（2015-2022年） 资料来源：Insight数据库、丁香园 中国CGT药物临床在研管线约600项，除上市5款外，申请上市的3项，I期临床259项，II期临床233项，III期临床20 项，批准临床26项，申请临床52项。其中，Ⅰ期临床占比43%，Ⅱ期临床占比39%，说明中国CGT药物多处于临床早期阶段。 图表5：在研管线分布 资料来源：Insight数据库，智银资本整理 较多在研项目的企业机构：深圳免疫基因治疗研究院（24个）、中国人民解放军总医院（21个）、河北森朗生物（17个）、上海雅科生物（16个）、博生吉医药科技（14个）。 图表6：研发机构分布（项目数前25家） 资料来源：Insight数据库、丁香园 研究最集中的靶点依次为CD19、BCMA、CD22、CD20、MSLN。 应用技术最普遍的为CAR-T、干细胞治疗、基因治疗。 图表7：主要成分类别分布 资料来源：Insight数据库、丁香园 聚焦最多的适应症依次为实体瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、急性髓系白血病。 图表8：适应症临床进展 资料来源：Insight数据库、丁香园 免疫细胞疗法的主要类型包括CAR-T、TCR转导T细胞 (TCR-T)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和自然杀伤(NK)细胞等，其中 CAR-T疗法是临床中的热门领域。截止目前，全球Ⅰ期临床的CAR-T药品有285项，中国133项；全球Ⅱ期临床的CAR-T药品有169项，中国100项。 图表9：全球&中国CAR-T药品临床进展 300 285 250 200 169 150133 100 100 50 8 2 33 5 2 0 批准上市申请上市Ⅲ期临床Ⅱ期临床Ⅰ期临床 全球中国 资料来源：药融云数据库，智银资本整理 目前，正申请上市的三款CAR-T产品分别来自信达生物&南京驯鹿、科济生物&华东医药、英创远达&合源生物，两款靶点为BCMA，一款为CD19。 图表10：中国申请上市CAR-T药品概况 数据来源：药融云数据库，智银资本整理 国内走到临床Ⅲ期的CAR-T药品来自武汉思安医疗以及福建医科大学。 图表11：中国临床Ⅲ期CAR-T药品概况 数据来源：药融云数据库，智银资本整理 细胞与基因疗法是继小分子靶向药和抗体药物之后迅速发展的第三波热潮，正处于潜力巨大的萌芽期。截止目前，全球已上市8款CAR-T产品。传奇生物开发的Carvykti于2022年2月成功在美国获批，成为中国首个获FDA批准、全球第二款靶向BCMA的CAR-T产品。Carvykti上市首年营收1.34亿美元。 Yescata Tecartus Abecma Carvykti Kymriah Breyanzi 倍诺达 1.34 0.2 3.88 1.640.31 0.87 1.82 2.99 5.36 0.44 1.76 5.87 4.74 2.78 11.6 0.06 0.07 0.76 2.64 4.56 5.63 6.95 2017 2018 2019 2020 2021 2022 图表12：全球CAR-T产品历年销售额（亿美元） 资料来源：沙利文、医药魔方、企业公告、智银资本整理 2022年，CAR-T细胞治疗市场约为27.19亿美元，预计2026年约120亿美元，年复合增长率在50%以上。一些公司在努力扩大CAR-T细胞治疗的适应症，从末线治疗向三线、甚至二线一线扩展。 图表13：全球CAR-T细胞治疗市场预测 资料来源：美天旎参会报告 2.3细胞治疗产品的政策与规范 我国对于细胞和基因治疗产品存在两种不同监管路径，一种是按照药品申报，在IND申请下开展规范的注册临床试验；另一种是以第三类医疗技术的形式开展临床试验，无须向药品监管部门提交IND申请。随着细胞治疗产品研发的不断成熟以 及产业化，以及我国对细胞治疗产品监管政策的逐渐明确，在 GMP条件下进行生产并开展符合GCP要求的注册临床试验，正逐渐成为我国的主要监管模式。 图表14：细胞治疗产品的政策与规范 资料来源：美天旎参会报告，智银资本整理 我国历年来颁布的细胞治疗产品的政策与规范都对其生产提出严格要求，即生产过程要满足产品的安全性、稳定性与质量可控性，生产工艺应符合GMP规范以及建立全过程控制体系等。因此，密闭的、标准化、自动化生产装备更能满足生产要求。 2.4行业痛点与挑战 通过全球多家制药企业披露的2022年财报，我们窥见CAR-T产能不足问题依然在掣肘着多款CAR-T产品销售业绩的增长，其中既包括生产要素有限带来的产能限制，也包括因生产工艺流 程导致的制备失败率。BMS和吉利德两家公司的CAR-T产品销 售额虽然均实现显著增长，但仍处于一种供不应求的状态，上述两家公司以及传奇/强生一致认为产能不足是影响其销售额的重要因素，而出现销售额下滑的诺华，究其根本原因除了患者群体差异以及定价之外，关键还是在大规模制造环节遇到了问题。 反观国内，药明巨诺2022年中报显示，2022H1瑞基奥仑赛共开出77张治疗处方，完成64位患者的回输，销售额6600.7万元，毛利约为2313.1万元，毛利率仅为35%，而生产成本占 营业收入比例高达65%。CAR-T成本与定价问题需逐步解决。 图表15：CAR-T疗法成本与定价需逐步解决 资料来源：艺妙神州，智银资本整理 在生产要素上，除厂房空间等硬件设施外，慢病毒载体的严 重短缺是目前导致产能不足的最主要因素之一。另一方面，CAR-T制造的工艺流程也是影响其生产制造的重要因素。尤其对于“活的”、原材料十分有限的CAR-T细胞产品而言，当前CAR-T产品的制造大多采用早期临床研究时劳动密集型的生产方式，对 操作人员的技术水平依赖程度高，也难免增加误差概率。因此，严格把控CMC（化学、生产和控制）并采用更加先进的自动化、封闭式设备，以创建更稳建的工艺流程，是CAR-T疗法高效实现商业化转化的关键一步。 图表16：细胞治疗行业挑战与解决方向 行业痛点与挑战解决方向 细胞生产工艺复杂：①优化生产工艺与简化合并操作流程，实现一体操作单元冗杂，制备周期长，可变化、连续性、灵活性；②应用封闭式、自动化、因素多，污染风险高。标准化生产设备，减少开口操作；③避免交叉的 平行操作提高制备效率 生产成本高： 底层制造装备被进口垄断：①生产设备国产替代供需差距大，价格高昂，订货周期 长，售后服务不到位。 生产车间洁净等级要求高，生产设备、关键原材料、试剂耗材进口，人