更好的药物从哪里开始

更好的药物从哪里开始 洞察力 前言：早 期发展的复杂性 新时代 过去三年的科学、监管和社会动荡使早期产品开发变得更加复杂。COVID-19大流行突出了种族和种族差异 在临床研究获取和健康结果方面，促使监管机构在临床试验中审查患者的多样性；精准药物已经扩展到肿瘤学之外 ，通常需要同时开发伴随诊断和大规模并行测序，以识别基因突变并对患者进行分层；寻找与药物反应相关的有效生物标志物需要收集，从发展的最初阶段开始处理和储存血液和组织样本;纳入多个队列的适应性试验设计带来了操作和统计方面的挑战;组装全球相关且合规的临床证据档案需要本地化的监管专业知识,因为国际协调尚未实现. 在我们最近与客户的合作中，我们发现，早期开发阶段的多学科方法是在应对这种复杂性的同时降低风险的最具成本效益的方法。整合监管，临床药理学，建模和模拟以及生物标志物策略可实现更明智的晋升决策。公司可以快速学习 ，为未来的成功或“聪明失败”奠定坚实的早期基础。1在这本电子书中，我们分享了关于更好的药物从哪里开始的最佳思考，重点关注四个早期阶段的必要性： 1.充分利用与监管机构的早期互动 2.利用临床药理学和建模仿真优化首次在人(FIH)试验设计 3.将学习和效率的反馈循环与生物标志物相乘 4.在临床试验中及早规划患者多样性 我们希望您发现这些文章对您的商业成功之旅有所帮助。 奥利弗·富尔曼 执行副总裁兼企业客户集团全球负责人 1“不要快速失败-智能失败”，福布斯，2020年2月。 3|前进：早期发展的复杂性新时代 问答：与监管机构的早期互动 如何带来更好的药物，更快 初次会议提供了降低备案风险的机会，并定义了有效的批准证据途径 专家聚光灯 保罗·布里奇斯 执行副总裁兼全球咨询主管 Parexel国际 作为一名经过培训的药剂师，博士Bridges获得了呼吸医学博士学位，并在早期担任英国监管机构的审稿人和EMEA提名的欧盟专家。凭借在生物技术领域工作的额外经验，博士Bridges现在专注于制药行业的咨询。与他的团队一起，他专注于促进降低风险药物开发的机会，并促进患者获得。 AmyMcKee,MD 首席医疗官兼肿瘤卓越中心主任 Parexel国际 Amy在美国FDA拥有11年的经验，最近担任肿瘤学卓越中心（OCE）副主任兼血液学和肿瘤学产品办公室（OHOP）监督副主任。在OHOP，Amy负责四个部门进行科学审查 她在早期药物开发方面经验丰富，包括早期剂量发现试验的新方法，剂量优化， 和端点选择。 4|问答：与调节器的早期互动如何带来更好的药物，更快 在启动临床药物开发计划之前，公司只有一两个机会从监管机构那里获得具体的早期反馈。这些咨询与新药申请前(NDA)或上市前授权申请(MAA)会议一样对成功至关重要。我们询问了Parexel的执行副总裁兼全球咨询总监PaulBridges和 Parexel的首席医疗官兼肿瘤卓越中心负责人AmyMcKee，早期监管互动如何简化开发。 如果早期的监管会议增加了价值，为什么不是每个公司都寻求它们？ 保罗·布里奇斯：可以理解的是，许多公司觉得他们比其他任何人都更了解自己的资产，并认为外部建议拖累了他们的时间表。的确，为这些会议做准备需要时间。更重要的是，如果监管机构建议进行更多的毒理学研究以及更多的建模和模拟，这可能会推迟首次人类研究的开始，这可能会让投资者失望。但在与客户合作的二十年中，我学到的是，经历了一场预赛。 研究新药(IND)或临床试验前应用(CTA)会议是一个错误.非临床工作中的任何错误假设后来受到监管机构的挑战，都可能会严重扰乱您的应用。早期匆忙和真空中做出的有缺陷的开发决策会随着产品的进步而产生放大效应。我们花了长达五个月的时间为客户准备一个单一的，高影响力的早期建议会议。回报通常是没有监管延误或意外。 公司在早期会议中经常犯哪些错误？ AmyMcKee：当我与赞助商合作准备IND提交时，我经常发现临床药理学，非临床和临床团队之间的串扰不足。动物的毒理学工作支持人类的起始剂量，安全性评估和剂量递增策略。除非临床团队理解非临床团队在说什么，否则他们无法设计适当的FIH试验。另一个常见问题是化学、制造和控制(CMC)数据不足，这可能会影响应用程序。 新的FDA抗癌药标准意味着未从临床前工作中审查其剂量暴露结果并为早期人体研究提供细致的剂量证明数据的赞助商可能会产生临床保留。进行建模和模拟分析以根据其临床前数据预测人体剂量的公司将具有优势。 赞助商在第一阶段是否需要制定全球监管战略？ PalBridges：随着中国和日本加入国际协调会议（ICH），产品开发现在真正是全球性的，有了这一点，公司就不能再过分依赖地方或区域监管的观点了。我们最近帮助了一位客户，他依靠欧盟专家来设计他们的早期研究，但不能说服FDA他们有正确的方法。这是一个昂贵的错误，因为他们不得不重做大部分临床前工作。 因此，公司需要全球战略。美国市场是大多数赞助商的优先事项，但是通过进行一些小的调整-例如在第一阶段试验中增加一批日本患者-公司可以制定一个在所有主要市场都有效的早期计划。 在欧洲，与美国相比，早期阶段的过程没有那么明确，也更加复杂。2022年1月，EMA开始了为期三年的欧盟临床试验法规536/2014（EU-CTR）的分阶段实施，通过单个电子入口：EU门户创建了简化的CTA流程。虽然该过程更加标准化，但也更加复杂。到2023年1月31日，赞助商必须使用门户网站申请新的临床试验，到 2025年，他们必须在系统中记录正在进行的遗留试验。 赞助商如何从IND前会议中获得最大价值？ AmyMcKee：早期会议的重点是FIH研究，而IND申请的要求相对严格。也就是说，如果您计划通过创新的试验设计或新颖的生物标志物来推动监管范围，请使用IND前会议来确定该机构是否灵活。 我对希望加快开始FIH研究的时间的客户的建议是：1）完成所有良好的实验室规范（GLP）/毒理学工作；2 ）生成尽可能多的CMC数据以降低IND提交的风险；3）准备完整的协议摘要或，更好的是,对设计进行压力测试的完整方案(在为IND前会议做准备的同时,您甚至可以开始将FIH设计提交给机构审查委员会进行审查);4)对IND前会议的反馈做出建设性和灵活的回应,并且-最重要的是-将建议纳入您的最终FIH方案设计中;以及5)如果您正在开发一种癌症药物,要求对起始剂量和剂量递增策略进行审查。 成功的IND前流程消除了在30天IND审查期间进行争夺的需要，因为主要问题已经得到解决。 5|问答：与调节器的早期互动如何带来更好的药物，更快 我们已经花了长达五个月的时间为客户准备了一次影响力很大的早期咨询会议。回报通常是没有监管延迟或意外。 放慢速度：简化临床开发的三种 早期策略 Parexel临床药理学专家概述了三种最佳实践，以提供更好的进步决策并简化整体开发计划。这些早期方法可以帮助公司优化有前途的候选人的开发，并在此过程中尽早淘汰较弱的产品。 1 为以下项目提供合理的科学依据首次人体试验剂量 专家聚光灯 LauraIavarone 临床药理学、建模和仿真高级主任 Parexel国际 凭借30年的药物开发经验，专注于药代动力学的临床前，临床和转化方面，Lara和她的团队进行PK/PD数据分析，以确定最佳剂量方案并简化临床开发。Lara有助于解释多个治疗领域的PK/PD分析，并支持公司应用基于模型的药物开发和临床药理学指导。 EliseDunzo博士 科学主任，临床药理学，建模和仿真 Parexel国际 Elise是药物开发早期合作的主题专家，提供临床药理学和药代动力学方面的专业知识。她在药物开发和咨询方面拥有超过20年的经验，为客户提供全面的临床开发计划。 SilviaMariaLavezzi 副科学主任，临床药理学，建模和仿真 Parexel国际 Silvia为临床试验设计和剂量选择，计划和执行数据分析（通过非隔室分析和建模）提供PK/PD输入，并提供不同研究阶段和治疗领域的结果解释。通过利用和整合来自临床前和临床研究的信息，她和她的团队优化了药物开发，以帮助医生将正确的患者与正确的治疗方法和正确的剂量相匹配。 首次在人（FIH）试验中的起始和最大剂量的科学依据不足会增加研究参与者的风险，并可能导致监管延误和补救工作。 FIH研究设计在很大程度上取决于临床前研究的范围和质量。因此，详尽的临床前计划可以帮助公司避免最后一刻的争夺，以填补其初始监管提交的空白。 我们建议客户使用所有可用的临床前药代动力学和药效学（PK/PD）数据来预测人类PK/PD。赞助商可以使用动物PK数据根据异速生长原理（某些生理体积和按身体大小缩放的速率）来预测人类PK。定量方法，如建模和模拟（M&S），是该过程的核心（图1）。 6|减速加速：阻碍临床发展的三个早期策略 基于临床前PK/PD数据，我们可以评估药物暴露如何与所需反应相关-在功效或目标参与方面-并确定最小预期生物学效应水平（MABEL）。动物的毒理学研究定义了未观察到的不良反应水平（NOAEL）的暴露。利用这些数据，我们的专家可以预测药物活性剂量（PAD）和对应于人类NOAEL暴露的剂量-即人类等效剂量（HED）。根据药物类别，治疗领域，翻译不确定性程度以及对药物预期靶标的了解等因素，赞助商可以根据NOAEL，MABEL或PAD的分数来证明FIH起始剂量。FDA通过其模型知情药物开发（MIDD）试点计划提供有关非临床数据和FIH研究设计的建议。2对于有资格参加的赞助商。 最近，我们协助客户使用M＆S根据他们的临床前数据修改他们的FIH研究的起始剂量。我们计算的起始剂量远低于赞助商提出的剂量。对于同一项研究，我们还根据未显示毒性暴露阈值的临床前数据修订了最大剂量。公司根据我们的计算更改了协议，并批准了监管机构。 图1.从临床前包装到FIH研究设计的路径。 动物的PK数据，体外PK信息 体外&体内目标参与度和 (替代)疗效标志物数据 临床前包装 FIH试验设计 体外评估 （例如，fu，B：P ，目标交战） 动物的PK，毒理学 （以及潜在的PD）数据 人体剂量 人体PK预测 人体剂量反应预测 异形缩放 PopPKM&SPBPK建模 PK-PD建模 扩展到人类/M&S 人体剂量选择 相当于MABEL、 NOAEL(HED)、PAD 安全和治疗剂量范围 相关PK,安全, 目标参与度和疗效指标多个队列 SAD,MAD,FE 附加部件(例如DDI、 PET、QT、 人口统计) 缩写键：B：P：血液与血浆之比；f：未结合的分数；DDI：药物相互作用；FE：食物效应；HED：人体等效剂量；MABEL：最小预期生物效应水平；MAD：多个递增剂量；M＆S：建模和模拟 ；NOAEL：无不良反应水平；PAD：药理活性剂量；PBPK：基于生理的药代动力学；从开始到T的药代动力学；PD：Pop 2模型知情药物开发配对会议计划，FDA，2022年10月。 7|减速加速：遏制临床发展的三个早期阶段策略 2 选择灵活的第1阶段试验设计以生成更多信息数据 灵活的协议可以使用自适应设计或在单个研究中组合多个目标。自适应设计在严格的统计规则下分析预先指定的时间点的累积试验数据，然后修改研究的组，剂量或方案，以产生更多的信息结果。一个灵活的协议，结合了多个目标-有时在顺序部分与透明的决策过程-可以最大限度地收集信息，节省资源和时间，并允许更早和更明智的不做决策。在一些癌症和罕见疾病适应症中，1期和2期之间的界限已经模糊，早期研究通常会评估安全性和有效性。 灵活的设计在操作和统计上可能会更加复杂。但是，收集全面数据所增加的时间和成本在产品中得到了回报，这些产品具有良好的风险收益特征，更顺畅的监管路径，更少的上市后要求和承诺以及更好的患者依从性。 最近，在FDA要求提供额外的安全性和有效性数据以证明他们为特定适应症选择的2期剂量后，一位客户与我们联系。我们回顾了他们在其他