提高罕见病药物开发成功率的四种方法

提高罕见病药物开发成功率 的四种方法 罕见疾病目前影响着全球人口的 3.5%-5.9%，估计超过3亿人。 今天有超过7000种罕见疾病，其中71.9%是遗传性的。只有大约5%的罕见疾病有治疗方法。发展是复杂的，并提出了具体的挑战。例如，许多罕见疾病患者是儿童，因为近70％的罕见疾病完全是儿科发病。对于任何一种疾病，患者池通常非常有限，并且患者通常在地理上分散，这凸显了重要性。 选择具有强大的患者招募和全球运营能力的发展合作伙伴。 在这本电子书中，Parexel分享了关于最大限度地提高罕见病药物开发成功机会的见解，并提供了我们对四个最重大挑战的观点： –减轻试验负担，提高临床工作人员的经验 –确保儿科试验对患者和家庭具有道德和可行性 –通过自然历史研究和现实世界的证据，更快更强大地进入市场 –从过去的成功和失败中学习孤儿适应症我们希望您发现这些文章对您的旅程有所帮助。 詹姆斯·安东尼 执行副总裁，全球主管 Parexel生物技术 洞察力 贡献者16 高质量的自然史研究是罕见病 发展的战略资产 随心所欲-自然史研究，流行病学研究，观察性研究，疾病登记，非干预性研究或真实世界证据（RWE ）研究。 这些术语描述了同样的事情：对疾病的人口统计学和病程的研究，就像目前从病理性发作到康复或死亡的治疗一样。获得高质量自然史研究数据的罕见疾病药物开发人员可以做出更好的战略决策，为更有效的开发路径提供信息， 为患者提供更好的产品。 对于罕见疾病，高质量的自然史研究可能会对整体发展战略产生巨大影响。这是因为人们对许多罕见疾病的确切过程知之甚少。 Butcompaniesmustbalancedataquality,time,andcostwhendecidinghowtodesignandconductanaturalhistorystudy. Therearethreemaintypes(Table1): 前瞻性RWE研究的力量 一旦公司确定了一种在罕见疾病中具有生物活性的化合物，就该计划了 自然历史研究。对于罕见疾病，收集自然历史数据与临床前工作或I期试验一样重要 。这不仅仅是好的背景；它是有效发展的起点。如果进行研究，自然历史数据可以为关键的发展决策提供信息 FDA的2019年《罕见病自然史研究指南草案》说明了机构审核员认为的最佳实践。 前瞻性，纵向研究捕获了关于患者人口统计学，疾病病程和当前护理标准（SOC）的最详细和最高质量的数据。因此 ，它们可能是一项有价值的投资（表1 ）。对于无法进行前瞻性研究的公司来说 ，高质量的回顾性数据研究是下一个最好的事情。 在自然史研究期间捕获的RWE可以提高临床试验成功的机会。在最近 多年来，二级数据库的质量和标准化有所改善，并将继续得到信息技术进步的帮助。例如，在欧盟，EMA启动了数据分析真实世界询问网络（DARWINEU），以访问收集有关“疾病，人口以及药物的用途和性能”的真实世界数据的数据库。“这样的工具可以让治疗罕见疾病的医生公开他们的数据并促进合作。 圣杯：外部控制臂 对于罕见和超罕见疾病，尤其是迅速发展的儿童疾病，同时注册安慰剂或SOC部门通常是不道德，不切实际或不合时宜的。但是，当赞助商在少数患者中进行单臂研究时，监管机构没有比较器来估计药物的风险收益状况。 1.医学文献检索，辅以对关键意见领袖（KOL）的访谈 2.对二级数据集进行回顾性分析，例如KaiserPermanente的综合医疗保健交付网络 3.前瞻性研究参与网站，招募患者并随着时间的推移跟踪他们，提出科学价值的问题，并收集答案 SOC和患者护理路径的见解 需要深厚的流行病学专业知识来区分高质 量和低质量的数据源 •错误的数据源可能无法解释或误导 •来源之间的数据编码和术语可能不同，限制了可解释性 援助市场预测 •概述患者护理路径 前瞻性基于地点（或直接针对患 者）的队列研究3 •产生高质量和可解释的数据 •按区域和位置捕获当前SOC数据 •精确量化目标罕见疾病人口统计数据 •识别潜在的生物标志物和终点/替代终点 •确定与患者和护理人员相关的PRO和 QOL量表 •参与患者倡导团体 •比文献综述或数据库分析更昂贵 •需要更长的时间才能完成（数月至数年 ，具体取决于疾病） •需要专业知识来设计和执行严格的研究 •为了获得回报，必须在开发初期启动 •优化协议设计 1包括同行评审和非同行评审的文献 2包括具有电子健康记录（EHR），国家或疾病登记处，保险索赔数据库，人口健康调查等的综合医疗保健交付网络。 3前瞻性NH研究可以是完全观察性的（非介入性）或最小介入性的（增加诊断、程序或患者报告的结果）。它们可以是横断面的（急性医学事件的快照，如中风）或纵向的（在预定的时间段内随访患者并跟踪疾病进展）。 •准确预测市场规模和亚群 •收集本地/区域SOC和医疗保健负担数据以支持报销 •准备和社交调查员和网站 •通过PAG合作伙伴关系加快患者招募速度 •作为临床试验的外部控制臂 •帮助实现营销后的要求 •为未来的临床试验建立关系 •通知协议设计 • •必须为每个数据库支付访问费用 •可能需要访问许多数据库才能获得足够的患者数据 • 比前瞻性研究更低的成本 •允许比文献综述更细粒度地查看数据 •量化罕见疾病人群的规模和地理 •可能提供有关不同医疗保健系统中当前 回顾性数据库分析2 发表的期刊文章可能已经过时 无法访问患者数据或捕获丢失的数据 可能无法阐明当前的SOC •援助市场预测 •识别KOL 和超罕见疾病 KOL可能已经诊断和治疗了很少的患者 快速 •捕获关于这种罕见疾病通常已知的公开数据 •可以提供患病率，发病率，疾病持续时间和总体生存率的粗略估计 •标识KOL并启动关系 和KOL访谈 •通知协议设计 罕见的同行评审数据 潜在用途 最便宜 接近优点缺点 医学文献检索1 外部控制臂(ECA)可以从自然历史数据中构建，但将不同的数据库和 在临床试验中，在大量协变量上一对一匹配患者。确保质量的一种方法是 将观察性研究的流行病学原理应用于ECA研究设计、方法和操作，然后系统地 评估和解决潜在的偏见。 一个更好的方法是设计一个高质量的前瞻性自然史研究，可以作为ECA，提供监管机构和健康技术评估（HTA）机构可以用来评估疗效的数据。有一个明确的患者益处，因为它允许每个患者在临床试验中接受积极的治疗，而不是被分配到安慰剂对照方案。 “对于罕见疾病，历史数据不仅仅是好的背景;它是有效发展的起点。 更快、更强地进入市场 健壮的自然研究具有 有可能尽快为需要的患者提供新的罕见疾病药物。而且，由于未满足的需求和医疗保健负担得到了更好的量化，因此获得这些新产品报销的机会更大。 表1.收集罕见疾病自然史RWE的三种主要方法 在儿童中进行罕见疾病试验的伦理和实践考虑 当Mateo*被诊断出患有Lagerhas细胞组织细胞增生症（LCH），一种罕见的儿童癌症时，他的母亲花了无数时间在互联网上搜索信息。她遇到了一个共同的现实：马特奥的医生从未听说过这种疾病或看过任何患者。她开始了许多父母和照顾者面临的漫长的罕见疾病之旅：破译医学期刊的技术术语，与罕见疾病社区的成员联系，学习临床研究的工作原理 ，并通过多次现场访问和程序处理临床试验，所有这些都是在处理。疾病的日常问题和合并症。 这位母亲的旅程强调了罕见疾病临床研究与其他治疗领域的不同之处。由于70％的罕见疾病完全是儿科发病，因此研究通常围绕着年幼儿童及其家庭的生活。试验设计者必须添加特定于协议的活动 在不造成任何不必要负担的情况下，这些患者和护理人员已经充满挑战的生活。他们必须适应广泛分散的患者。我们询问Parexel儿科全球负责人ShipraPatel医学博士，如何为儿童设计道德和可行的罕见疾病试验。 *患者的姓名已更改，以保护其身份。 是什么让儿科罕见疾病试验独特？ 对于许多没有有效疗法或治愈方法的罕见疾病 ，研究性治疗可能为父母寻找方法提供唯一的希望来源 提高孩子的生活质量。 因此，患有罕见疾病的儿童的家庭经常与他们的患者社区深入接触，并详细跟踪最新的临床试验和发展。他们长途跋涉，竭尽全力参加可能使他们的孩子和更广泛的罕见疾病社区受益的临床试验。 在知情同意过程中，调查人员必须讨论潜在的风险，收益和研究程序，同时敏感地管理家庭的期望和误解。 教育、清晰和透明的临床试验材料可以建立现实的期望。 您如何为儿童设计和进行道德罕见病试验？首先，必须对一种罕见的儿童疾病患者进行试验-以及 以家庭为中心。患有罕见疾病的儿童和家庭不能承担临床方案的额外负担，该临床方案载有良好的终点。 试验设计人员必须花费额外的时间来简化和优化设计，将数据收集和现场访问减少到足以生成可解释的安全性和有效性数据的最低限度。 其次，试验必须解决细节和细微差别，以减轻患者和家庭的负担。例如，抽血可能看起来像是常规的低负担活动，但它们可能是痛苦和创伤性的 对于儿童，尤其是在一些罕见的皮肤病中。治疗方案应该只包括必要的抽血。试验设计者可以修改治疗方案，以确保所需的试验数据测量和评估是合理的。 高负担临床试验仍然是一个重要的问题，尽管全行业关注患者中心性。在最近的Parexel-CISRP调查中，59% 孩子参加临床试验的父母表示，这对他们的日常生活“非常”或“有点破坏性”。他们引用了前往网站的旅行， 实验室工作，研究访问的时间，健康问卷和诊断测试是最重的负担。 在儿科罕见疾病环境中进行临床研究的道德行为包括严格的方案优化;尊重所研究状况的特定身体，精神和情感负担;关于临床研究的目标和局限性的透明度; 和同情心。 新技术和分散试验技术能否使罕见病儿科试验更具伦理性？ 较新的技术，例如eConsent，应用程序，移动设备和远程医疗，在罕见疾病儿科方面具有巨大的潜力 通过在视频或交互式多媒体中呈现信息来理解。但是，由于不同的国家法规，例如欧盟的数据隐私法，远程技术可能无法跨境工作。 由监管机构、机构审查委员会和道德委员会批准的精心设计的应用程序可以更好地参与和 保留年轻的患者。给予临床试验类似游戏的元素可以增加依从性，并使患者和护理人员更容易记日记。但是他们需要可靠的互联网接入，患者必须拥有或接收设备 运行它们，他们可能需要 通常会建立面对面的访问。此外，患者附近的家庭护理网络对于确保研究至关重要遵守和保护数据质量。 “在知情同意过程中，调查人员必须讨论潜在的风险，收益和研究程序，同时敏感地管理家庭的期望和 “试验设计师必须花费额外的时间来简化和优化设计， 将数据收集和现场访问减少到足以产生可解释的安全性和有效性数据的最低限度。" 研究。例如，eConsent是一种有效的工具 ，可以使父母和照顾者在复杂的情况下(例如离异的夫妇生活得很远 或不能旅行的监护人祖父母）同意试验。赞助商 可以使试用的要求更容易 技术支持。 远程医疗可以减轻家庭的旅行负担，减少父母错过的工作日和儿童缺课的次数。如果建立同样的信任和信心，它可能是有效的 误解”。 自2013年以来，Parexel一直以SiteAlliace计划的名义与最有经验的多种治疗研究和医疗机构建立长期战略关系，以合作成功的项目交付，并使公司易于与网站合作。目前，有500多个联盟机构，代表世界各地的20,000多个调查人员 。站点联盟由Parexel专门的站点联盟经理（SAM）积极管理，他们对临床试验流程有深入的了解。他们与联盟机构的指定单点联系人（SPOC）紧密合作，并在与联盟机构的调查人员一起进行的所有项目中促进协议评估，现场启动活动和患者招募策略。 想要运行以患者为中心的罕见疾病试验？ 现场为中心 耐心和以地点为中心是齐头并进的。医院，诊所和专门的研究场所处于招募患者参加临床试验的第一线。致力于减轻现场负担并增强临床工作人员经验的开发人员将进行更成功的临床试验。大多数网站没有招募许多患者参加罕见疾病试验，但他们仍然承担着重大的后勤和行政负担。他们