电生理行业系列报告（二）：“心”技术百舸争流，脉冲消融奋楫者先

证券研究报告 电生理行业系列报告（二） “心”技术百舸争流，脉冲消融奋楫者先 证券分析师：谭紫媚执业证号：S1190520090001 报告撰写时间：2024年1月3日 报告摘要 本文主要讨论PFA几个热点问题： 1、目前PFA研究进展？波科于2021年1月获得首张CE注册证；美敦力于2023年12月获得首张FDA注册证（目前唯一）：锦江于2023年12月获得 首张NMPA注册证（国内市场唯一）。 2、PFA麻醉方式？目前市面主流为全麻方式，局麻和深度镇静提供可选项。目前采取局麻方式手术的公司：锦江电子、惠泰医疗、微电生理等。 3、PFA形状有何差异？①圆环形导管：应用较久，医生操作接受度相对较高，但是对前庭贴靠有难度；②花瓣/网篮状导管：可以根据消融位置的不同选择不同的形态进行消融；③球囊形导管：球囊导管有效地贴合肺静脉解剖结构，并进行高效消融隔离；④线性导管：实现更加灵活的局部消融，可应用于更多种类的心律失常。 4、PFA是否需要贴靠？良好的贴靠是保证消融效果的必要前提。同样的电场强度下，电极与组织距离越近，膜损伤程度越强。 5、PFA是否需要三维系统？与产品形状有关。①环状导管二维下判断贴靠相对困难，三维系统下消融更加简便精准；②球囊形导管和花瓣状导管二维下可以通过形变判断贴靠程度，因此可以不依赖三维系统，实际看术者选择（三维下手术射线量相对较少，符合术者电生理医生手术流程习惯；二维下更加简便，学习曲线较短，有利于设备进院以及市场下沉）；③线性导管类似于目前主流射频消融导管，主要选择三维系统。目前PFA结合三维系统的公司：强生、AFFERA（美敦力子公司）、锦江电子、惠泰医疗、微电生理。 推荐标的： 惠泰医疗：带有压力感知/贴靠指示和磁电双定位三维标测的脉冲消融系统预计于2024年底-2025年Q1获批，标志着公司即将进军房颤市场。 微电生理：继压力消融导管和冷冻消融系列产品获批后，PFA系列产品预计于2025年获批，继续开拓房颤市场，有望实现电生理“冰火电”全产品覆盖。 风险提示：新品研发、注册及认证不及预期的风险；市场竞争激烈程度加剧的风险；技术颠覆性风险。 P2 目录 电生理技术迎突破，脉冲电场显锋芒 一 电生理技术临床获益显著，市场规模有望持续增长 二 脉冲消融百家争鸣，开启电生理治疗新时代 三 风险提示 四 3 4 一、电生理技术迎突破，脉冲电场显锋芒 （一）脉冲电场消融的发展历程 （二）脉冲消融通过不可逆电穿孔破坏细胞 （三）脉冲消融产生均质透壁损伤，具有组织选择性 （四）脉冲电场损伤程度取决于多重因素的综合作用 20世纪90年代，在一定强度的脉冲电场中，细胞膜可以发生电穿孔的现象被发现，随后IRE被广泛应用于基因工程、药物筛选和电化学治疗。 2012年美国FDA批准不可逆电穿孔技术用于肿瘤消融；2015年NMPA批准不可逆电穿孔技术用于肿瘤消融。 2021年初，FarapulsePFA系统获CE批准上市，用于心脏脉冲场消融的产品。 图表：脉冲电场消融的发展历程 1982年，Scheinman报道了使用直流电消融治疗室上速 2012年美国FDA批准不可逆电穿孔技术用于肿瘤消融；2015年NMPA批准不可逆电穿孔技术用于肿瘤消融 2018年，VivekReddy首次将脉冲电场用于人体房颤消融 2021年Farapulse脉冲消融导管获CE认证，国内外厂家布局开发用于心脏脉冲场消融的产品 20世纪90年代，电穿孔技术得到进一步研究并被确认为直流电消融产生损伤的机制之一 许多动物研究证实将不可逆电穿孔用于心脏消融的可行性与安全性 2020年亚洲首例脉冲房颤消融手术（德诺）成功完成 2021年NMPA批准陡脉 冲消融仪用于肿瘤消融 资料来源：中国医疗保健国际交流促进会心律与心电分会，太平洋证券研究院整理 脉冲电场消融（PulsedFieldAblation,PFA）是指在的极短的时间内（ms、μs、ns）向生物组织施加间歇性高强度脉冲电场（PulsedElectricFields），造成组织电穿孔（Electroporation）和细胞死亡，从而丧失生物学功能。按照电穿孔的程度可以分为可逆性电穿孔（ReversibleElectroporation）和不可逆性电穿孔 （IrreversibleElectroporation，IRE）。 电穿孔是指在电场中细胞膜形成小孔，提高了细胞膜的通透性。在电场作用下，细胞膜磷脂双分子层发生重排，形成亲水孔道，通透性增高。在一定电场强度及时间下，细胞膜形成不可逆的穿透性损伤，导致钾离子和酶的外泄，细胞内钙离子超载，最终破坏细胞，导致细胞凋亡或坏死。 图表：PFA技术应用于心脏电生理手术的原理 资料来源：HeartRhythm,太平洋证券研究院整理 图表：脉冲电场下细胞膜通透性改变，从而导致细胞死亡 资料来源：Taylor&Francis，太平洋证券整理 P6 脉冲电场消融只破坏细胞膜，消融后细胞骨架保持完整性，不会形成肺静脉狭窄等并发症（区别于射频消融热效应）。根据AtulVerma研究显示，射频消融相比，PFA消融时组织温度的变化极低。 脉冲电场消融损伤均匀。RFA消融产生热效应，由于对流冷却的存在，损伤区域内可见存活的心肌。而PFA不依赖热效应产生损伤，因而产生均质透壁的损伤。 PFA有极好的组织选择性，其对于心肌损伤的阈值最低，对心脏周围的血管平滑肌，食道，神经等有很好的保 护作用。 图表：2周前后接受RFA（左）与PFA（右）猪的左心耳 资料来源：HeartRhythm，太平洋证券研究院整理 图表：心肌损伤的阈值较低 神经 3800 1750 红血细胞 1600 血管平滑肌 700 肾 600 肝 500 心肌 400 胰腺 PFA消融阈值(V/cm) 资料来源：JACC:ClinicalElectrophysiology，太平洋证券整理P7 图表：脉冲电场消融的影响因素 电场强度 电极-组织压力 电极间距 和尺寸 电场强度 电极-组织 间距 脉冲电场 消融的影 响因素 脉宽 细胞排列 波形 单双极 细胞类型 脉冲数 组织产生电穿孔的基础是电场强度，电场越强，组织损伤就越大，但随着电场强度的增加，发生热损伤的风险也会增加。 资料来源：Europace，太平洋证券研究院整理 脉宽 脉宽指单个脉冲持续时间。脉宽增加，电穿孔效应越强。脉宽越长，维持相同数量的细胞电穿孔的电压较低。所需电压最低的是毫秒级的脉冲能量，但其发生热损伤的风险较高，易出现肌颤；脉宽越短，其热效应就会越低，但产生有效损伤所需的电压就越高。 不同脉冲时间的效果比较 毫秒 微秒 纳秒 主导的电场效应 外细胞膜 外细胞膜 内部细胞器 诱导跨膜电压 低 - 高 热效应 高 低 治疗时间 长 - 短 肌肉收缩 收缩 收缩 不收缩 细胞死亡 坏死，细胞焦亡或坏死性凋亡 坏死，细胞焦亡或坏死性凋亡 细胞凋亡 图表：脉冲电场消融的影响因素 波形 脉冲波形 左：来自电容器放电的典型指数波；中：方波； 右：高频双相波。 电极-组织压力 电极间距 和尺寸 电场强度 电极-组织 间距 脉冲电场 消融的影 响因素 脉宽 细胞排列 波形 单双极 细胞类型 脉冲数 脉冲波形分类：从方向来看，分为单相波和双相波；从形态来看，分成方波和指数波。 单向波：指电流有固定的方向（一般从正极流向负极），所需要的能量大，所以对 人体损伤较大； 双向波：指电流从其中一个电极片释放后会从另一个电极片返回一次，所需能量是单向波的一半，对人体伤害较小； 指数波：由于指数衰减发生器的设计，充电时间相对较长，因此无法传递更高频率 的脉冲，除DNA转染外，很少用于医学领域； 方波：医学上常用，可以以较高的频率传送多个脉冲。方波有许多参数（脉冲持续时间、上升和下降时间及幅度）； 神经 3800 细胞类型 不同组织受损伤所需的电场强度不同。心肌细胞发生不可逆电穿孔的电场强度阈值较低，约为400V/cm， 心脏周围的其他组织（血管平滑肌）阈值则要高得多。 1750 红血细胞 1600 血管平滑肌 700 肾 600 肝 500 心肌 400 胰腺 PFA消融阈值(V/cm) 其中，高频双向波在高频（高达1MHz）下使用多个非常短的脉冲（低至不到一微秒）可以防止肌肉收缩，产生有效损伤，且几乎没有痛感。 资料来源：Europace，JACC:ClinicalElectrophysiology，太平洋证券研究院整理 脉冲数 脉冲数增加，组织损伤效果越强，脉冲产生的损伤效应可以叠加， 但不是完全线性的，存在饱和现象，即叠加到一定程度时，脉冲 数量的增加不会产生进一步效果。 PFA消融24小时后，单次和4次病变深度、宽度和体积的比较 单极消融：正极为导管电极，负极为患者背部的负极板。电流经过全身，电场影响范围较大，导致骨骼肌的明显刺激和疼痛。 双极消融：电极间距较近，因而对骨骼肌的影响较小，但有可能因 为电极间距过小或相互接触，放电时出现电火花。 单双极 图表：脉冲电场消融的影响因素 电极-组织压力 电极间距 和尺寸 电场强度 电极-组织 间距 脉冲电场 消融的影 响因素 脉宽 细胞排列 波形 单双极 细胞类型 脉冲数 资料来源：Circulation，Europace，太平洋证券研究院整理 图表：脉冲电场消融的影响因素 细胞排列 施加电场时的电穿孔效应：平行于组织纤维（A）>垂直于组织纤维（B）。 肌纤维的取向对组织选择性有影响。Eg：食道既有纵向肌纤维也有圆形肌纤维。电场穿透纵向纤维，到达垂直的圆形纤维时，收到的PEF效应比较小。 当类似的电场平行于组织纤维（A）时，将观察到比垂直于组织（B）时更大的电穿孔效应。 食道（EO）同时具有纵向和圆形肌纤维，这可能限制食道所经历的电场效应，从而促进更好的侧支安全性。 资料来源：Europace，Circulation，太平洋证券研究院整理 电极-组织间距 良好的贴靠是保证消融效果的必要前提。同样的电场强度下，电极与组织距离越近，膜损伤程度越强。 在电极对与细胞接触(蓝色)或上方1、2或4毫米(分别为红色，黄色和紫色)的情况下施加1000V/cm电场后着染色时间的推移细胞染色率的变化 图表：脉冲电场消融的影响因素 资料来源：Europace，HeartRhythm，太平洋证券研究院整理 电极尺寸和间距 电场大小受电极尺寸和间距影响。越靠近电极，电场效应越强，且电场强度随着与电极距离的增加而逐渐衰减。电极尺寸越小，场强随距离增加的衰减越快，因此小电极需要施加更大的电压才能产生相同程度的组织损伤。小电极电场有效覆盖区域小。 当电极与心肌接触时，电极的弯曲或成角会使得电位发生变化，靶组织可能会经历电场密度的增加或减少，整体效果变得难以预测。 电极电场的简化示意图 电极-组织压力 Nakagawa教授表明点状PFA消融导管需要电极-组织接触以形成有效的损伤，且在相同的脉冲能量应用下，损伤深度随着贴靠力的增加而显著增加（10g以内的接触力量形成的损伤与接触力几乎线性相关，20g以后的压力与损伤深度增加的相关性较小）。 ShephalK.Doshi教授表明网篮状或样条状导管需要贴靠才能产生损伤，但 是对贴靠力量没有要求，即只要保证贴靠，贴靠压力的大小不影响损伤的深度和宽度。 左：具有较小电场的小电极；中：具有较大电场的大电极；右：两个电极及其相关电场。 调整PFA的参数可以改进消融效果，但同时可能会有其他风险，如热效应、肌肉颤动等，因此，较佳的消融参数还需要进一步探索。 图表：影响PFA效果的因素 参数增加的影响 损伤效果 肌肉刺激 热效应 电弧形成/短路 电压 + + + + 脉宽 + + + + 脉冲数 + + + / 电极尺寸 + / - - 电极-电