植物源蛋白药物市场行业研究报告

植物源蛋白药物市场行业研究报告 （简版） 2022年12月 弗若斯特沙利文（北京）咨询有限公司上海分公司 目录 植物源重组蛋白药物市场分析3 1.植物细胞蛋白质表达系统概览3 2.人血清白蛋白药物市场分析5 2.1人血清白蛋白概览5 人血清白蛋白及其生物学功能5 2.2低白蛋白血症概览5 2.3中国已获批与在研重组人血清白蛋白分析6 2.4全球已获批与在研重组人血清白蛋白分析8 2.5中国人血清白蛋白批签发量分析10 2.6中国人血清白蛋白市场竞争格局11 2.7中国白蛋白治疗药物市场规模和预测12 2.8中国非治疗性白蛋白市场规模和预测13 3.α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）药物市场14 3.1α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）概览14 3.2AATD及其引发的肺气肿治疗14 3.3中国已获批与在研重组α-1抗胰蛋白酶分析15 3.4全球已获批与在研重组α-1抗胰蛋白酶分析16 植物源重组蛋白药物市场分析 在创新药物相关利好政策、未满足的临床需求、医药研发支出增加等因素的驱动下，预计未来全球和中国医药市场中创新药的增速均将高于仿制药和行业平均水平，展现出一个蓬勃发展的创新药市场。 重组蛋白药物是新药开发的重要方向之一。自1982年首个重组蛋白药物胰 岛素优泌林(Humulin)在美国获批上市，重组蛋白药物已走过近40年的历史。 在此期间，重组蛋白药物发展迅速，并在2019年销量排名前十位的药品中占据70%以上的总销售额。然而，重组蛋白生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈，生产能力不足导致了生产成本提高，在一定程度上限制了产业化。 水稻胚乳细胞生物反应器的出现为解决重组蛋白产量低、大规模生产困难等问题带来的希望。本章节第一部分将从重组蛋白取代提取蛋白的趋势出发，分析植物作为重组蛋白表达系统的优势与痛点，最终说明水稻胚乳细胞表达系统因成功克服了植物表达体系纯化难度大、表达量低和规模化等问题，同时具备植物表达系统安全性好、生产成本低、表达产物活性高等优点，从而成为潜在的高效生产重组蛋白的新利器。 1.植物细胞蛋白质表达系统概览 常见的重组蛋白表达系统包括大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞、昆虫细胞和植物细胞（包括高等植物和藻类）。其中，大肠杆菌和酵母培养条件简单，成本低且易实现大规模发酵，已经成为了最常用的蛋白质重组表达系统。但是，大肠杆菌和酵母系统也容易出现加工修饰不完善和免疫原性问题。哺乳动物和昆虫细胞表达体系表达产物在分子结构、理化特性和生物学功能方面更接近天然蛋白质，但是培养条件严苛导 致其生产成本更高。相比较而言，高等植物表达体系具有生产成本低、表达产物活性高等优点，且由于哺乳动物病毒无法在植物细胞中复制，高等植物作为蛋白药物的表达系统也具有更好的安全性。 下表总结了常见重组蛋白表达系统相关信息： 表达系统 细菌 酵母 哺乳动物 植物 昆虫 高等植物 藻类 生物学分类 原核 真核 真核 真核 真核/原核 真核 常用体系 大肠杆菌 毕赤酵母、 酿酒酵母 CHO、 HEK293 烟草、水稻、玉米 衣藻、钝顶螺旋藻 SF9、SF21、Hi-5 生产表达成 本 低 较低 较高 低 低 中等 工艺复杂度 简单 较简单 较复杂 较简单 较简单 中等 推荐表达产品 细菌类蛋白，抗原类蛋白，细胞因子，酶类 细胞因子，小分子量蛋白，酶类 分泌蛋白，跨膜蛋白胞外区，重组抗体，抗体 片段 抗原类蛋白，多肽，抗体，酶类 病毒抗原类蛋白 细胞质蛋白，毒性蛋白，跨膜蛋白，分泌蛋 白，激酶 技术广泛使用程度 较高 中等 高 较低 较低 较低 优势 规模可扩展；低成本；培养条件简单 真核蛋白加工可实现大规模发酵 (克/升)；培养基要求简单 表达产物在分子结构、理化特性和生物学功能方面更接近天然蛋白质 成本低、安全性好，且表达产物具有与高等动物细胞相近的生物活性 适用于光合微藻的基因修饰和表达系统；适用于生物燃料、营养制品和特殊化学品生产的极佳实验控 制品； 与哺乳动物蛋白加工类似；可用于静置或悬浮培养 劣势 翻译后加工修饰体系不完善；难以表达部分哺乳动物蛋白 对真核基因产物的翻译后加工与高等真核生物有所不同，重组蛋白常发生超糖基化从而产生免疫原性问 题 仅悬浮培养物的产量可达克/升级别；培养条件严苛；生产成本高 生物量表达体系的目标蛋白表达量低，纯化难度较大 与其他宿主平台相比，开发程度较低 较原核系统更严苛的培养条件；重组杆状病毒载体的合成十分耗时 资料来源：文献研究，弗若斯特沙利文分析 2.人血清白蛋白药物市场分析 2.1人血清白蛋白概览 人血清白蛋白及其生物学功能 人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）由肝脏细胞生产，主要存在于在血浆中。人的血液由55%的血浆和45%的血细胞（包括红细胞、白细胞和血小板）组成，血浆含有约90%的水，6-8%的蛋白质成分和许多其它重要物质，如电解质 （钠，钾，氯化物等）、维生素、色素、激素等。人血白蛋白作为血浆中最主要的蛋白质，约占血浆总蛋白的60%。 2.2低白蛋白血症概览 低白蛋白血症指血浆白蛋白低于30g/L的情况。临床上可见于各系统的疾病，如严重感染、肝硬化、肾病综合、脑水肿等都是因低白蛋白血症引起。 低白蛋白血症临床上可见于各系统的疾病，现列举为改善低白蛋白血症，应用人血白蛋白的部分主要场景，包括：肝硬化腹水、严重脓毒症、恶性腹水、透析内低血压。 •肝硬化腹水： 肝硬化腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症，低白蛋白血症是其发病原因之一。对于肝硬化腹水患者，特别是顽固性腹水、肝肾综合征（HRS）患者，补 充人血白蛋白对于改善患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果十分重要。就疗效和安全性而言，人血白蛋白均优于右旋糖酐、聚明肽胶等其他扩容剂。 我国肝硬化腹水发病例数呈现下降的趋势，主要原因在于引起肝硬化的主要病因，即肝炎病毒感染通过国家对乙肝疫苗提供免费接种得到了较好的控制。预计中国 肝硬化腹水发病例数将由2017年的71.3万例降低至2030年的49.2万例。然而由于肝硬化腹水患者临床上人血白蛋白用量一般较高，该疾病对人血白蛋白的需求量仍然十分可观。 中国肝硬化腹水发病例数，2017-2030E 资料来源：文献研究，弗若斯特沙利文分析 2.3中国已获批与在研重组人血清白蛋白分析 重组人血白蛋白的根据使用目的的不同，可作为治疗用生物制品、药用辅料，或研究用制品。 治疗用生物制品 截至2022年11月30日，NMPA尚未批准任何一款重组人血白蛋白产品作为治疗用生物制品上市，市场上只有通过血浆提取得到的治疗用人血白蛋白产品。 临床试验方面，根据CDE公开信息，目前在研的药用重组人血清白蛋白产品共3款，均处于临床研究的较早期。表达体系上，仅武汉禾元生物采用了水稻胚乳细胞表达体系，另外两家则采用酵母表达体系。 中国在研重组人血清白蛋白（治疗用生物制品） 编号 产品名称 表达体系 申请人名称 适应症 临床阶段 试验状态 首次公示时间 1 植物源重组人血清白蛋白注射液 水稻 武汉禾元生物科技股份有限公司 失代偿性肝硬化腹水 II期 进行中 2021-05 2 重组人血清白蛋白注射液 酵母 深圳普罗吉医药科技有限公司 肝硬化腹水 I期 进行中 2021-03 3 重组人白蛋白注射液 酵母 上海安睿特生物医药科技有限公司/通化安睿特生物制药股份有限 公司 肝硬化腹水 II期 进行中 2021-09 注：数据调研日期截至2022年11月30日资料来源：CDE，弗若斯特沙利文分析 药用辅料 截至2022年11月30日，共有3家企业的重组人血白蛋白作为药用辅料获得NMPA批准。其中武汉禾元生物的植物源重组人血清白蛋白可用作药物载体、疫苗保护剂、细胞冻存保护剂和医疗器械包埋剂等。浙江海正药业的酵母源重组人血白蛋白具体适用内容未详细披露。ALBUMEDIX为诺维信生物技术有限公司（Novozyme）于2016年分拆出来的全新子公司，着眼于基于重组白蛋白的产品和技术，其酵母源重组人血清白蛋白产品Recombumin是一种有效且多功能的稳定剂，能够保护蛋白质、疫苗、细胞和基因治疗产品等免受表面吸附、聚集、氧化、沉淀等影响。 中国已获批重组人血清白蛋白（药用辅料） 编号 产品名称 表达体系 作用 企业名称 1 植物源重组人血清白蛋白 水稻 药物载体、疫苗保护剂、细胞冻存保护剂和医疗器械包埋剂等 武汉禾元生物科技股份有限公司 2 重组人血白蛋白 酵母 药物辅料 浙江海正药业股份有限公司 3 重组人血白蛋白 （Recombumin） 酵母 预防非特异性吸附、防止药物聚集、预防氧化应激、增溶 Novozyme;中国医药对外贸易有限公司 注：数据调研日期截至2022年11月30日资料来源：NMPA，弗若斯特沙利文分析 临床试验方面，截至2022年11月30日，在研的药用辅料级重组人血清白蛋白 产品仅1款，为华北制药研发的通过酵母表达体系生产的重组人血白蛋白。该产品作为药用辅料与成大生物的狂犬疫苗组合开展了III期临床试验，根据CDE公开信息，试验目前仍在进行中。 中国在研重组人血清白蛋白（药用辅料） 编号 产品名称 表达体系 申请人名称 适应症 临床阶段 试验状态 首次公示时间 1 用“重组人血白蛋白”作为辅料生产的“冻干人用狂犬疫苗（Vero细胞）” 酵母 辽宁成大生物股份有限公司 狂犬病预防 III期 进行中 2015-07 注：数据调研日期截至2022年11月30日资料来源：CDE，弗若斯特沙利文分析 2.4全球已获批与在研重组人血清白蛋白分析 重组人血白蛋白的根据使用目的的不同，可作为治疗用生物制品、药用辅料，或研究用制品。 截至2022年11月30日，FDA、EMA均尚未批准任何一款重组人血白蛋白产品 作为治疗用生物制品上市。日本三菱田边制药株式会社位于日本大阪市，成立于1933 年12月；其子公司Bipha位于日本北海道千岁市，成立于1996年11月。两家公司 于1997年第一次公布其研发的通过毕赤酵母表达系统生产的重组人血清白蛋白Medway的临床结果，并于2007年作为注射剂获得PMDA批准上市，但是由于该药物试验数据涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，市场上只有通过血浆提取得到的治疗用人血白蛋白产品。 全球已获批（含撤市）重组人血清白蛋白（治疗用生物制品） 编号 产品名称 表达体系 申请人名称 适应症 临床阶段 上市状态 项目终止时间 项目终止原因 1 Medway （注射重组人血白 蛋白） 毕赤酵母 日本三菱田边制药株式 会社 低蛋白血症，出血性 休克 已终止 已撤市 2009年3月 药物试验数据涉嫌造假 注：数据调研日期截至2022年11月30日 资料来源：ClinicalTrials.gov，弗若斯特沙利文分析 在研方面，全球范围内在研的重组人血清白蛋白产品数量极少，绝大多数重组白蛋白相关的临床试验为使用白蛋白作为药物长效化手段的融合蛋白的相关试验，另有少数白蛋白作为疫苗辅料成分相关的临床试验。根据ClinicalTrials.gov公开信息，除武汉禾元生物以外，仅有一条重组人血清白蛋白作为治疗用生物制品的相关临床试验信息：2013年4月，位于日本东京成立于1989年9月的R-TechUeno启动了其针对重组人血清白蛋白产品RU-101的I/II期临床试验，并于2014年7月完成，此临床试验结果显示药物的治疗效果与安慰剂并无显著区别，没有达到预期临床试验终止 结果。人血白蛋白用于滴眼液治疗干眼症，能提高粘蛋白的分泌量，缓解干眼症状。该实验旨在研究RU-101用于治疗严重干眼症患者的安全性、耐受性和有效性。截至2022年11月30日，尚未看到该项试验的后续进展，故推测该药物临床试验失败，并未继续开展下一阶段的临床试验。 全球在研重组人血清白蛋白（治疗用生物制品） 编号 产品名称 表达体系 申请人名称 适应症 临床阶段 试验状态 试验地点 首次公示时间 1 RU-10