创新药专题：痛风千万患者大市场，有望诞生大单品

创新药专题 痛风千万患者大市场，有望诞生大单品 西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 痛风患病人数众多，全球抗痛风药市场超35亿美元，中国市场规模受集采影响约20亿元 从患者人数看：中国高尿酸血症患病人数从2015年的1.3亿增长到2019年的1.6亿，复合年增长率为5.4%。痛风患病人数从2015年的2390万增长到2019年的3200万，复合年增长率为7.5%。 从市场规模看：全球抗痛风药市场规模超35亿美元，中国抗痛风药市场规模受集采影响2021年缩小至约20亿元。 别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等是目前痛风主要用药，现有药物存在安全性风险 指南推荐：中美指南推荐较为一致，急性期推荐抗炎症药物（NSAIDs、秋水仙碱），复发/慢性期推荐XO抑制剂（别嘌醇、非布司他）或URAT1抑制剂（苯溴马隆）等。 市场份额：2021年全球市场非布司他、培戈洛酶和别嘌醇是全球抗痛风药市场销售占比最高的三大品种，占比分别为33%,25%和17%。根据米内网数据，2021年非布司他片和苯溴马隆片是中国抗痛风药市场销售占比合计超过70%。 URAT1、XO等靶点和新型抗炎症治疗研发如火如荼，安全性是核心考量 研发进度：URAT1是研发热度最高的抗痛风药物靶点，恒瑞医药、璎黎药业、信诺维、一品红、益方生物、海创药业、新元素医药、先声药业等处于第一梯队；信达生物新型XO抑制剂海外MRCT三期进行中。 临床数据：目前二期临床数据显示，一品红、新元素医药、益方生物降尿酸临床数据优异，且一品红具备溶解痛风石的潜力。信达生物新型XO抑制剂降尿酸效果也显著优于非布司他。安全性方面，二期试验上述产品均表现良好，关注更长时间、更大样本量的安全性数据。 风险提示：研发失败风险，商业化不及预期风险，竞争加剧风险。 1 目录 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 2全球抗痛风药市场超30亿美元，中国市场规模受集采影响约20亿元 3URAT1、XO等靶点和新型抗炎症治疗研发如火如荼，安全性是核心考量 4风险提示 2 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.1痛风的发病机制可分为四个阶段：高尿酸血症，尿酸单钠晶体沉积，急性炎症反应和晚期痛风 •痛风的进展可分为四个病理生理阶段：高尿酸血症，尿酸单钠（MSU）晶体沉积，MSU晶体的急性炎症反应和晚期痛风。 •在正常饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L（7mg/dL），女性高于360μmol/L（6mg/dL），即称为高尿酸血症。 痛风的发病机制示意图 •痛风是最常见的炎症性关节炎，常见发病部位是第一跖趾关节，但足背、膝关节也可能出现红肿、疼痛等症状。 发病机制： •高尿酸血症：导致高尿酸血症的机制可分为两种：生产过剩和排泄减少。生产过剩，包括外源性食物摄入和内源性过度生产，占10%。排泄减少，包括肾脏和肠道排泄不足 ，占90%。 •MSU晶体沉积：大约25%的高尿酸血症患者有MSU晶体沉积。尿酸盐浓度增加是MSU结晶最重要的因素，在37℃和pH7.0下，结晶发生在尿酸盐浓度>0.41mmol/l。此外，低温、钠离子浓度升高以及滑膜和软骨成分都会促进晶体形成。 •MSU晶体的急性炎症反应：MSU晶体是一种损伤相关分子，可以刺激先天免疫通路。MSU晶体对巨噬细胞和单核细胞中的NLRP3炎性体的激活与痛风发作密切相关。 •晚期痛风：晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石由3个主要区域组成：紧密堆积的尿酸单钠晶体核心、周围的细胞冠状区和外部纤维血管区。痛风石的存在与痛风患者的关节损伤密切相关。 数据来源：Lancet，健康界，西南证券整理3 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.2抗痛风药物两大作用机制：阻碍尿酸合成、阻碍尿酸重吸收 •在尿酸合成的最后一步，黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶（XO）氧化为尿酸，所以黄嘌呤氧化酶抑制剂阻碍尿酸合成的过程，从而实现降尿酸。 尿酸转运蛋白的分布与功能 •尿酸在肾脏中的重吸收和再分泌主要通过不同的尿酸转运蛋白协调完成。第1类是尿酸重吸收蛋白，包括URAT1、GLUT9、OAT4和OAT10；第2类是尿酸分泌蛋白，包括OAT1、OAT2、OAT3，多药耐药蛋白4（MRP4），磷酸盐转运蛋白１（NPT1）、NPT4等。URAT1是最主要的一种尿酸重吸收蛋白，对尿酸盐的亲和力和转运效率也比其它转运蛋白相比更高、底物的特异性也更强。经肾脏排泄的尿酸中有90％在URAT1的作用下重吸收入血。 尿酸生成过程 数据来源：山东大学，西南证券整理4 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.3中国高尿酸血症和痛风患病人数庞大，约1/3的高尿酸血症患者可能发展为痛风 •中国高尿酸血症患病人数从2015年的1.3亿增长到2019年的1.6亿，复合年增长率为5.4%。预期2024年将达到2亿， 2035年达到2.7亿。 •美国高尿酸血症患病人数从2015年的0.65亿增长到2019年的0.66亿，复合年增长率为0.7%。2024年预计达到0.69亿，2035年达到0.73亿。 •随着经济发展，人民生活水平提高，摄入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明显增加，中国高尿酸血症、痛风患病人数呈增加趋势。根据2000年至2014年中国大陆高尿酸血症和痛风流行情况的系统评价和Meta分析，约1/3的高尿酸血症患者发展为痛风。 2015-2030E中国高尿酸血症患病人数（亿人） 2015-2030E美国高尿酸血症患病人数（亿人） 数据来源：弗若斯特沙利文，西南证券整理5 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.3中国高尿酸血症和痛风患病人数庞大，约1/3的高尿酸血症患者可能发展为痛风 •中国痛风患病人数基数较大，增速较高于美国。中国痛风患病人数从2015年的2390万增长到2019年的 3200万，复合年增长率为7.5%。预计2024年中国痛风患病人数和2035年分别达到4330万、5620万。 •美国痛风患病人数不断增长。美国痛风患病人数从2015年的928万增长到2019年的965万，复合年增长率为1%。预计2024年和2035年美国痛风患病人数分别达到1012万、1111万。 •中国痛风患者治疗率和治疗达标率较低。根据国家风湿病数据中心中国痛风疾病数据显示，痛风患者治疗4周、12周和24周的随访率依次降低，分别为20.7%、10.8%和3.9%，反映了中国痛风患者的3个月以上治疗率极低，降尿酸治疗达标率在用药半年后也仅有38%。根据ArthritisRheumatol期刊文章数据，美国痛风患者降尿酸治疗比例约为33%。 2015-2035E中国痛风患病人数（万人） 2015-2035E美国痛风患病人数（万人） 数据来源：弗若斯特沙利文，国家风湿病数据中心，ArthritisRheumatol，西南证券整理6 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.4指南推荐：关节穿刺液镜检发现MSU作为痛风诊断金标准 •美国风湿病学会1977年制订的痛风分类标准、2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟共同制订的痛风分类标准，均将关节穿刺液镜检发现MSU作为诊断金标准。基于此，对疑诊痛风的炎性关节炎患者，均推荐在关节液或可疑痛风石抽吸物中寻找MSU结晶。虽然高尿酸血症是痛风的基础，但并非高尿酸血症的患者均会出现痛风，无关节炎症状的单纯高尿酸血症并不能诊断痛风。此外，痛风发作期间血尿酸有可能正常，不能以此除外痛风的诊断。 •2018年欧洲抗风湿病联盟推荐三步诊断痛风：第一步，关节滑液或痛风石抽吸物中发现MSU晶体 。如果第一步不可行，第二步通过临床诊断（建立在存在高尿酸血症和痛风相关临床特征的基础上 ），满足下列特征时考虑临床诊断（高度怀疑但非特异性表现）：足部（特别是第一跖趾关节）或 踝关节单关节受累，之前类似的急性关节炎发作史，关节快速开始的剧烈疼痛和肿胀（24h内达峰 ），皮肤发红，男性并存在相关的心血管疾病和高尿酸血症。第三步，当痛风的临床诊断不确定且不能证实MSU晶体时，建议寻找晶体沉积的影像学证据，特别是超声或双能CT。 数据来源：中华医学会内分泌学分会《中国高尿酸血症和痛风诊疗指南(2019)》，西南证券整理7 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.4指南推荐：急性期——抗炎症药物，复发/慢性——XO抑制剂或URAT1抑制剂 •急性期以抗炎症药物为一线治疗。如NSAIDs、秋水仙碱，被作为急性痛风期的首选药物。 •复发/慢性痛风一线治疗应用降尿酸药物，主要有XO抑制剂、促肾脏尿酸排泄药物两大类。黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，如别嘌醇、非布司他等；促肾脏尿酸排泄药物，如苯溴马隆、丙磺舒等；二线治疗推荐促进尿酸分解药物（普瑞凯希等）或IL-1拮抗剂。 •现有的痛风药物存在安全性风险，患者急需长期用药安全性好的药物。别嘌醇可能存在有皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，非布司他可能增加心脏猝死风险、严重肝损伤，苯溴马隆则有爆发性肝炎风险。 中华医学会内分泌学分会《中国高尿酸血症和痛风诊疗指南(2019)》 线数 急性痛风发作的患者 复发性急性/慢性痛风性关节炎和痛风石的患者 一线治疗 NSAIDs（非甾体抗炎药）秋水仙碱 黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇、非布司他促肾脏尿酸排泄药物：苯溴马隆 二线治疗 糖皮质激素 聚乙二醇重组尿酸酶制剂：普瑞凯希白细胞介素(IL)-1拮抗剂 数据来源：中华医学会内分泌学分会《中国高尿酸血症和痛风诊疗指南(2019)》，西南证券整理8 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.4指南推荐：急性期——抗炎症药物，复发/慢性——XO抑制剂或URAT1抑制剂 •ACR指南与中国诊疗指南较为一致。对于痛风急性发作患者，建议使用非甾体抗炎药、皮质类固醇或秋水仙碱作为一线治疗药物。复发/慢性痛风主要为黄嘌呤氧化酶抑制剂、促肾脏尿酸排泄药物和聚乙二醇重组尿酸酶制剂三类降尿酸药物。 美国风湿病学会(ACR)痛风治疗指南（2020年版） 痛风 四线治疗 预防性抗炎症治疗（NSAIDs/低剂量秋水仙碱/低剂量口服皮质类固醇） 聚乙二醇重组 尿酸酶制剂 促肾脏尿酸排泄药物：丙磺舒/磺吡酮 黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他 黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇 白细胞介素(IL)-1拮抗剂 NSAIDs 皮质类固醇 秋水仙碱 不推荐降尿酸治疗 二线治疗 一线治疗 复发性痛风 急性痛风 无症状的高尿酸血症 三线治疗 数据来源：ACR，西南证券整理9 1痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险 1.4抗痛风药物：急性期——抗炎症药物、慢性期——降尿酸药物 •抗痛风药物主要包括降尿酸药物和抗炎症药物两大类。降尿酸药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促肾脏尿酸排泄药物和促进尿酸分解药物。抗炎症药物包括非甾体抗炎药、皮质类固醇和秋水仙碱。 •非布司他具有心血管疾病风险，被FDA打上黑框。 现有主流抗痛风药物机制及年费用 •目前的URAT1抑制剂苯溴马隆由于肝毒性事件未获FDA批准。Dotinurad疗效与苯溴马隆相当，安全性更佳，2020年1月成功在日本获批上市。Dotinurad的成功让URAT1抑制剂再次成为热点。 功能 类别 通用名 靶点 机制 美国 中国 价格 （元） 规格 单位价格（元） 月费用（元） 美国价格（美元） 规格 美国单位价格（美元） 美国月费 用（美元） 降尿酸药物 黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂 别嘌醇 XO 抑制尿酸的 生成 1966年 2018年 29.3 250mg10粒 2.93 87.9 16.25 300mg30粒 0.5 16.3 非布司他 2009年 2018年 14.48 40mg1