试用设计器的应计建模和自适应试用监控

白皮书 使用IQVIA试验设计器进行应计建模和自适应试验监控 IVETAJANCCCIGOV，理学硕士，博士，计算科学家，IQVIA ERICGROVES，MD，博士，研发解决方案战略药物开发副总裁，IQVIA 目录 6 7 情景四：分段危险率——事件应计监测15 结论15 致谢15 Abstract 自适应临床试验设计可以用来解决的问题的效果大小没有被很好地定义之前的试验新疗法。当这些类型的试验设计结合模型和模拟 对于应计过程，可以根据中期分析结果预测招聘和端点收集的发展并调整策略。 我们描述了IQVIA试验设计器（ITD），这是一个现代复杂的用户友好的基于Web的系统，它提供了广泛的此类设计选项，统计模型和模拟，统计学家可以使用它们来快速探索和开发已建立和新颖的试验设计。此外，ITD促进了多个用户之间的协作，并简化了试验设计过程。 为了展示组顺序模块和应计模拟的使用，在本文中，我们考虑了一个具有时间到事件端点和潜在问题的自适应设计的示例。 应计模块包括一种新颖的方法，可以在各种粒度级别上进行应计模拟，这在设计阶段以及试验监控和适应中都很有用。 在IQVIA试验设计师的早期临床试验中，还提供了双份论文剂量发现。 Introduction 在临床试验中，零假设状态（在最简单的情况下），治疗臂与控制臂没有区别。替代假设假设两个臂之间的治疗差异，因此如果有足够的数据来拒绝零假设，我们得出结论，治疗是有效的。 效应大小是替代假设治疗差异的大小。通常，特别是对于新的治疗 ，在试验之前没有很好的定义。 但是仍然需要计算适当的样本量。这是所提出的研究具有可接受的（预定义的）机会达到统计意义所需的最小样本量。 对于自适应群体序贯试验设计(GSD)如何解决信息不足的问题，即只有 效应大小(和其他干扰参数)的假设和估计，图1。 图1.在临床试验开始时效应大小没有很好定义时采取的方法 保守 （设计一个大型试验，以确保必要的统计 功能，并选择在IA早期停止） 停止 提早停止 对于e_cacy徒劳 敏捷 (从小处开始,如果IA结果有希望,执行样本量 重新估计并继续) 富集 (在IA结束后，战略目标是一个特定的fic子 群) 继续 重新计算所需的样本大小以实现所需的功率 Focus 目标特定的fic亚群，受益于治疗 •Conservative:Startbig,designalargetrialtoensurethenecessarystatisticalpower,butincludeanintermedialanalysis(IA)maltwaythroughwiththeoptiontostopearly.Theearlystoppingcanhappenforoneoftworeasons: »疗效-如果中期分析的结果显示对患者有统计学意义的益处 17 »无效-如果中期分析的结果在治疗和控制臂之间没有显示足够的差异（或者如果观察到太多的不良反应）5 •Agile:Startsmall,designatrialthatwouldnothavesufficientstatisticalpowertodemonstratetheeffect,butincludeanintermediateanalysispartythrough.IftheIAresultsareprovested,performsamplesize 重新估计，以确定所需的样本量，以实现所需的功率与效果大小的更新知识，并继续试验 •富集：如果在中期分析中确定效果大小很小，但对治疗有反应的受试者具有某些特征，这可能是因为治疗仅适用于亚人群，也许aspecificvariantofthedisease.Insuchcaseitisreasonabletorecruitmorepatientsfromthissubpopulation,i.e.richthesample.MachinelearningtoolssuchasSOMS(SubpopulationOptimizationandModelingSolutions)10可用于通过处理试验第一阶段的可用数据来识别共同特征 Inalltheseapproaches,dataaregatheredovertime,andstatisticalcomparentsandsubsequentinformeddecisionsaremadewhenonlypartsofthedatahavebeencollected.Thisflexibilityisoneofthe GSD相对于固定设计的主要优点。然而，在这些自适应设计中仍然存在固定因素，这些因素可能使设计与操作现实不一致。 Forexample,theGSDpackagemaymakemorectassumptionsabouttheaccrualrate.Onemightassumethatallrecruitmentsitesareenrollingpatientsright 这些应计假设可能会影响各种设计的统计分辨率，尤其是时间到事件设计。 这意味着虽然平均招募期长度和平均试验长度可能是设计的，但实际的应计方案可能会有很大的不同，并且可能需要等待更长时间才能发生足够的事件，因为在试验开始时招募患者的速度较慢 。 此外，更长的累积时间增加了患者在试验早期累积的观察时间，增加了他们促成事件的机会。 在本文中，我们描述了IQVIA试用设计器，并专注于小组顺序模块和应计建模，以演示自适应设计和应计的一些挑战，以及建模和仿真如何帮助克服这些挑战。 IQVIA试用版设计器 IQVIA试验设计师(ITD)11是一个现代的复杂的用户友好的基于Web的系统，提供了广泛的设计选项，统计模型和模拟，统计学家可以使用它们来快速探索和开发新颖的试验设计。此外，它的设置是为了促进多个用户/利益相关者之间的协作。我们的竞争对手包括nQuery20和东方4在下面，我们简要描述ITD能力。 剂量递增 在ITD中，可用的剂量递增方法包括33（作为m的特殊情况 ），i33，BOIN和mTPI-2，以寻找最大耐受剂量。为了在查看毒性和功效时找到推荐的II期剂量，有PRINTE和基于BOIN的简单双参数方法。关于这些方法的更多细节，它们的比较以及一个案例研究，突出了剂量发现模拟的挑战和需要。 在IQVIATrialDesigner的早期临床试验中，可以在双纸中使用剂量13. 自适应组序设计 在ITD的组顺序模块中，用户可以从具有端点的固定和自适应设计中进行选择： •均值差异-对于连续变量，例如血压、胰岛素水平等。 •二项比例（原始差异，比值比，相对风险）-对于二元变量，例如，感染的人的比例，没有癫痫发作等。 •事件发生时间-等待某些事件发生，例如肿瘤学，哮喘发作等的生存分析。 可以选择证明所比较的治疗方法的优越性，非劣效性或等效性。用户还可以选择是否要测试单侧假设（以证明相对于安慰剂的治疗），双侧假设（当比较两种治疗时）或单侧功效与非结合无效性。 对于具有二项式比例终点和单个治疗臂的情况，还有一个具有两个阶段的简单组顺序设计-Simon的设计19-在自定义模块中可用。此设计将样本量最小化，并使用单个中期分析来确定是否应出于徒劳而停止试验或继续进行第二阶段。 Simon两阶段设计在Ib期篮肿瘤学研究中很常见。 花费功能 对于所有端点，ITD组顺序模块提供了多个临时分析功能，但用户需要意识到重复的假设检验 Ingroupsequentialdesigns(onceateachintermediateanalysis)ofaccumulateddataincreasesthetypeIerrorrate.Therefore,effectiveboundarypointsareselected 提前使用确保总体显著性水平不超过预先指定的显著性水平的支出函数。 使用不同的支出函数，用户可以指定在每个 Thedifferenttypesofspendingfunctionssupportedintheapplicationare: •对O'Brien-Fleming函数(OF)的Lan-DeMets逼近15 •Lan-DeMets逼近Pocock函数(PK)15 •Hwang-Shih-DeCaniGamma函数家族(HS)9 •Haybittle-Peto边界(HP)8 •分段线性用户指定支出函数(美国) Itmaybeappropriatetoconsiderdifferentspendingfunctionsforeffectiveandforfuttility.Astrialdesigners,weshouldbeconservativeaboutstoppingearly 为了疗效，因为我们希望确信治疗确实有效，但在考虑停止试验时，我们可能更愿意接受错误 为徒劳。 使用保守的支出函数的另一个原因是，当中期分析的唯一目的是重新估计样本量，而不是提前停止时。在这种情况下，我们只想要I型的很小一部分 错误将花费在中期分析上，并将大部分用于最终分析。 •OF函数早期花费很少，并保留更多用于最终外观。早期终止可能更适合拒绝H0而支持H1（功效），因为它降低了在小组序贯试验中可能发生的不幸情况的可能性，当一个人在研究结束时获得效果大小，如果这是一个固定的设计，这将是重要的，但这并不是因为中期分析的错误支出。OF函数指定的边界随着看起来的数量而减少。 •PK函数对早期支出不那么保守，当我们不拒绝H0（徒劳）时更适合提前终止，并且在更广泛的情况下更有效。这种情况下的边界几乎保持不变。 •ThefamilyofHSfunctionsparameterizedbyaparameterγallowsforspendingfunctionsthatarelessconservativethanOFbutnotasaggressiveasPK.Themorenegativethevaluesofγarethemoreconservativespendingfunctionstheyyield,withγ =−4类似于OF函数；γ=0线性地花费I型误差，γ=1产生类似于PK的花费函数。 •HP边界是一类p值边界，通常用于盲断样本量的重新估计。这些边界预先指定一个小的（相同的）p值作为中期分析的停止标准。然后计算最后一次观察时用于评估统计显著性的最终p值，使得总的I型误差是预先指定的。 •ITD用户还可以通过定义在各个时间点花费的量来指定他们自己的花费函数,然后对这些值进行线性内插以获得花费函数,该花费函数可以在尝试复制和/或修改先前发布的花费函数时使用,例如截断的OF。 支出函数指定标称临界点z和相应的标称p值1-Φ(z)(在单侧情况下),如果交叉,则证明提前终止。 样本大小重新估计 Toaddresstheissueofnothavingenoughinformationabouttheeffectsizewhenperformingtheinitialsamplesizecalculationforthetrial,theITDsystemenablesblind-breakandblind-preservingsamplesizere-estimation.Theblind-preservingapproachusesaa 所谓的内部试点研究7通常会更新有关方差的信息。盲法可用两种方法： •Chen-DeMets-Lan方法(CDL)2,16 »也被称为有希望区方法 »计算条件幂-我们期望在到目前为止发生的事情的最终外观中找到重要的p值的概率 »仅用于倒数第二个外观 »然后，如果过渡时的条件幂高于50％，则可以使用常规的 Wald统计量而不增加I型错误 •崔洪王(CHW)法3 »可以