HR+、HER2低表达、阴性晚期乳腺癌，SKB264剑指

行业事件： 2023 ESMO会议上，科伦博泰展示了其靶向TROP-2 ADC药物SKB264（MK-2870）用于经治的转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者的1/2期临床研究数据。在38名可评估疗效的HR+/HER2-mBC患者中，客观缓解率(ORR)为36.8%，疾病控制率（DCR）为89.5%。中位持续缓解时间（mDoR）和中位无进展生存期（mPFS）分别达到7.4个月和11.1个月。 SKB-264有望成“Best-in-Class”TROP-2 ADC： 在全球临床进度最快的三款TROP-2 ADC产品中，SKB-264与Trodelvy治疗的HR+/HER2低表达或阴性的mBC患者的基线相同，均为接受过2-4线化疗，低于DS-1062 (Dato-DXd)治疗的mBC患者基线（接受过1-3线化疗）。 相比其他两款TROP-2 ADC，SKB-264展现了同类最佳的治疗效果（非头对头）：ORR（36.8% vs 26.8% vs 21.0%），DCR（89.5% vs 85.4% vs NA），mPFS（ 11.1m vs 8.3m vs 5.5m ）。 SKB-264单药mPFS数据赶超DS-8201 相比于治疗HR+/HER2低表达mBC的明星产品DS-8201 (T-DXd)，尽管SKB-264在ORR数据上略有落后（36.8% vs 52.6%），其在mPFS（ 11.1m vs 10.1m ）和DCR（89.5%vs 88.0%）等数据上都展现了较DS-8201更优的治疗效果（非头对头）。我们也有理由期待SKB-264在更大样本的HR+/HER2阴性mBC患者3期临床（NCT06081959）中的优异表现。 TROP-2 ADC+IO催化升华mBC治疗效果，SKB264前景广阔 在治疗HR-/HER2低表达或阴性的mBC患者的临床中，HER2 ADC DS-8201联用PD-(L)1 Durvalumab一线治疗相比于后线患者的单药治疗在有效率上提升有限：ORR（56.9%vs 50.0%）。TROP-2 ADC DS-1062则触发了与Durvalumab更好的协同作用，联用后有效率产生了飞跃：ORR（78.8%vs 31.8%）。通过单药治疗或联用PD-(L)1，我们看好SKB264未来在HER2低表达/阴性晚期乳腺癌上的临床应用和商业化前景。 风险提示：临床试验结果不及预期；商业化合作进度不及预期；市场竞争加剧。 1.HR+/HER2低表达/阴性晚期乳腺癌，SKB264剑指DS-8201 2023 ESMO会议上，科伦博泰展示了其靶向TROP-2 ADC药物SKB264（MK-2870）用于经治的转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者的1/2期临床研究数据。 截至2023年4月12日，共有38名可评估疗效的HR+/HER2-（包括HER2低表达及HER2阴性）mBC患者接受了每两周一次5mg/kg剂量的SKB264（MK-2870）治疗，直至出现疾病进展或产生不可耐受毒性，中位随访时间为8.2个月。客观缓解率(ORR)为36.8%，疾病控制率（DCR）为89.5%。中位持续缓解时间（DoR）为7.4个月，6个月DoR率为80%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，6个月PFS率为61.2%。 最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）（≧5%）为中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血、血小板计数减少及y-谷氨酰转肽酶(GGT)增加。没有观察到神经毒性、药物相关的间质性肺病或非感染性肺炎的发生。没有TRAE导致的停药或死亡。 同样用于治疗HR阳性、HER2低表达或阴性的不可切除/转移性乳腺癌，我们将科伦博泰SKB-264、Immunomedics的Trodelvy、第一三共的DS-1062 (Dato-DXd)这三款全球临床进度最快的TROP-2 ADC产品与第一三共的HER2 ADC产品DS-8201 (T-DXd)披露的单药治疗临床数据进行了比对（表1）。 图表1：HR+/HER2low/阴性不可切除/转移性乳腺癌的ADC治疗效果 1.1SKB-264有望成“Best-in-Class”TROP-2 ADC 在三款TROP-2 ADC产品中，SKB-264与Trodelvy治疗的HR+/HER2低表达或阴性的mBC患者的基线相同，均为接受过2-4线化疗，低于DS-1062(Dato-DXd)治疗的mBC患者基线（接受过1-3线化疗）。相比其他两款TROP-2 ADC，SKB-264展现了同类最佳的治疗效果（非头对头）：ORR（36.8%vs 26.8% vs 21.0%），DCR（89.5%vs 85.4% vs NA），mPFS（ 11.1m vs 8.3m vs 5.5m ）。 1.2SKB-264单药mPFS数据赶超DS-8201 相比于治疗HR+/HER2低表达mBC的明星产品DS-8201(T-DXd)，尽管SKB-264在ORR数据上略有落后（36.8%vs 52.6%），其在mPFS（ 11.1m vs 10.1m ）和DCR（89.5%vs 88.0%）等数据上都展现了较DS-8201更优的治疗效果（非头对头）。我们也有理由期待SKB-264在更大样本的HR+/HER2阴性mBC患者3期临床（NCT06081959）中的表现。 1.3TROP-2 ADC+IO催化升华mBC治疗效果，SKB264前景广阔 除了ADC单药治疗HER2低表达/阴性mBC，我们也比较了TROP-2 ADC与HER2 ADC与PD-(L)1联用后对临床疗效的提升效果。为了减少有效载荷分子（payload）的差异对药效的影响，我们选取了采用相同有效载荷DXd的第一三共的DS-8201 (T-DXd)与DS-1062 (Dato-DXd)，并比较了它们单药以及联用Durvalumab治疗HR-/HER2低表达或阴性的mBC患者临床数据（表2）。 图表2：HER2 ADC与TROP-2 ADC单药和联用PD-(L)1治疗HR-/HER2 low/-mBC HER2 ADC+PD-(L)1疗效提升有限：考虑到患者基线差异，在BEGONIA试验Arm 6中，DS-8201 (T-DXd) 5.4 mg/kg联用Durvalumab 1,120 mg (Q3W)在HR-/HER2低表达的mBC一线患者上所展现的治疗效果相比于DESTINY-Breast 04试验中DS-8201单药治疗HR-/HER2低表达的mBC后线患者，提升非常有限：ORR（56.9% vs 50.0%）和mPFS（12.6m vs 8.5m）。 TROP-2 ADC+PD-(L)1催化升华疗效：与DS-8201截然不同的是，在BEGONIA试验Arm 7中，DS-1062 (Dato-DXd) 6.0 mg/kg联用Durvalumab 1,120 mg (Q3W)在HR-/HER2低表达/阴性的mBC一线患者上所展现的治疗效果相比于TROPION-PanTumor01试验中DS-1062单药治疗HR-/HER2低表达/阴性的mBC后线患者，在有效率上实现了飞越：ORR（78.8%vs 31.8%）。我们认为TROP-2 ADC在联合治疗的过程中与PD-(L)1触发了更好的协同作用，对疗效产生了更为明显的提升。 图表3：TROP-2 ADC单药治疗末线TNBC效果比对 SKB264单药治疗TNBC效果最佳，未来联用PD-(L)1前景广阔：考虑到在治疗HR-/HER2低表达/阴性的mBC后线患者上，SKB264相比于DS-1062(Dato-DXd)和Trodelvy同样展现了“Best-in-Class”的治疗效果（表3）：ORR（43.6%vs 31.8%vs 35.0%），DCR（80.0%vs 79.5% vs NA），mPFS（ 5.7m vs 4.4m vs 5.6m ），我们有理由期待SKB-264单药以及联用PD-(L)1，能够在治疗HER2低表达/阴性晚期乳腺癌的临床中获得优异的表现，未来商业化前景广阔。 2.风险提示 临床试验结果不及预期；商业化合作进度不及预期；市场竞争加剧。