复杂注射剂行业报告：复杂注射剂市场不断发展

复杂注射剂已成为药物创新研发的热点：复杂注射剂的优点与传统制剂相比，复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布，从而具有独特的临床优势。制剂技术上的创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期，而且可以提高已上市产品的安全性、有效性和依从性。因此，复杂注射剂已成为药物创新研发的热点。 复杂注射剂领域市场稳步增长：由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。根据弗若斯特沙利文的数据，从2017年到2022年，我国复杂注射剂市场保持稳步增长，2022年其市场规模达到人民币283亿元，5年复合增长率达到19.9%。 复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势，弗若斯特沙利文预计在2025年将会达到人民币408亿元，2022-2025年复合年增长率为13.0%；预计市场规模到2030年达到779亿元，2025-2030复合年增长率为13.8%。 复杂注射剂技术壁垒高：复杂注射剂行业具有多技术融合、流程复杂、知识密集的特点。自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力。复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间，需要多轮试验和大量数据积累，并履行相关申报审批流程，对企业的综合技术水平要求非常高。 投资建议：由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。建议重点关注：圣兆药物、石药集团、绿叶制药、复旦张江、科伦药业等公司。 风险提示：产品研发风险，产品质量风险，核心技术人员依赖风险，监管政策变化风险等 1复杂注射剂介绍 1.1复杂注射剂简介 随着现代医药制剂技术与制剂工艺的不断更新和完善，很多传统的药物剂型已不能完全满足特殊疾病患者的要求。比如常见的糖尿病及精神分裂症，患者需要长期规律用药，而传统的药物制剂需要患者每日或每周多次用药，容易发生患者漏服、拒服等风险。复杂制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物，将药物分散在结构特殊的体系中，从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布，提高药物安全性和稳定性，达到降低药物毒副作用、降低给药次数、提高利用效率等目的。 口服和注射剂型是最常见的药物剂型。相比口服给药，注射给药具有无法替代的优势：一方面，注射剂药物起效快，剂量准确容易控制，药效可靠，生物利用度高；另一方面，注射给药可以避免胃肠道的影响。然而，传统的注射制剂存在诸多缺陷，如给药方便性低，患者必须到院，耗费较多时间和精力，注射给药过程也会带来一定程度的痛苦。针对这些临床痛点，复杂注射剂在剂型上进行升级，目前已有多种新型复杂注射剂，常见类型包括微球、微晶、脂质体、植入给药系统、纳米粒等。 表1.常见复杂注射剂概览剂型平均粒径 同时，近年来，以复杂注射剂为首的先进的给药系统（DDS）在学术界和工业界都得到了广泛的研究。在过去的三十年中，关于新型给药系统的文献数量和临床试验量急剧增加。 图1.1980-2017年各类先进药物递送系统蓬勃发展 复杂注射剂的优点与传统制剂相比，复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布，从而具有独特的临床优势。 表2.复杂注射剂临床优势临床优势 1.2细分领域 根据释放时间、靶向性细分，复杂注射剂又可以细分为长效缓释制剂、靶向制剂。 1.2.1长效缓释制剂 长效缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。通过特制的高分子聚合物材料包裹药物使药物避免被人体器官代谢，来达到提高药物疗效、降低药物副作用、缓和血药浓度波动和减少药物摄入量的目的。目前主流的长效缓释制剂包括微球缓释制剂、微晶缓释制剂和缓释植入剂。 相较于普通制剂，长效缓释制剂在长效性、靶向性、生物利用度等多方面展现出明显优势，但由于长效缓释制剂发展历程相对较晚，在生产成本、药物稳定性、载药量等方面仍然存在研发难点。 图2.长效缓释制剂发展历程 表3.不同制剂优势分析制剂技术 1.2.2靶向制剂 靶向制剂，是一种利用药物选择性富集于目标器官与细胞的一种给药手段。通过药物载体，靶向制剂在一定的时间内将药物有针对性地传输到人体病变部位并保持一定浓度的药物量，使得药物在病变位置保持药效，达到可观的治疗效果，同时降低药物作用于其他部位产生的毒副作用。靶向制剂的关键是载药工具的应用，通常包括脂质体与纳米粒技术等。载药工具可分为主动靶向与被动靶向：主动靶向制剂是将经过修饰的药物载体定向投放至靶区发挥作用；被动靶向制剂是利用人体生物结构、细胞吞噬以及外界条件如磁场、电场等方式被动富集于靶区，并释放药物。 图3.靶向制剂发展历程 2复杂注射剂市场不断增长 2.1医疗市场持续扩大 随着医疗卫生体制改革的持续推进，以及居民支付能力、健康意识的日益提升，我国群众的用药可及性不断提高，对疗效、安全性更优的高端制剂的医疗服务需求相应增加。我国医疗卫生人均支出呈逐年增长态势。 图4.我国医疗卫生人均支出 2.2复杂注射剂市场不断增长 制剂创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期，而且可以提高已上市产品的安全性、有效性和依从性。因此，制剂创新已成为药物创新研发的热点。 根据弗若斯特沙利文的数据，从2017年到2022年，我国复杂注射剂市场保持稳步增长，2022年其市场规模达到人民币283亿元，2017-2022年复合增长率达到19.9%。弗若斯特沙利文预计复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势，在2025年将会达到人民币408亿元，2022-2025年复合年增长率为13.0%；预计市场规模到2030年达到779亿元，2025-2030复合年增长率为13.8%。 图5.复杂注射剂市场 2.3复杂注射剂市场竞争格局较好 随着创新药开发的产出越来越低，以给药系统为代表的复杂制剂在药物研发的布局中愈发重要。由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。目前，复杂注射剂产品整体竞争格局良好，已上市品种大多创造了巨大的价值。 表4.FDA批准的主要复杂注射剂概览 2.3.1微球缓释制剂 微球缓释制剂制备难度大，获批种类少，且拥有获批微球缓释制剂的国内厂商数量较少。微球缓释制剂研发难点主要在于：生产成本高、个性化程度高；生产环境苛刻，对无菌生产条件要求高；生产线和生产设备要求高且无法通用，难以实现线性增产，放大过程中的各项参数设定需要研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定。微球缓释制剂发展历程至今已超过30年，而NMPA批准上市的药物仅六类，主要集中于肿瘤、精神分裂、激素分泌异常等药物领域，可见微球缓释制剂在研发与产业化等方面仍然存在较高的技术与资金壁垒。目前全球该领域的市场份额仍被海外大型制药企业占领，我国具备商业化能力的企业较少，国内已上市微球制剂中仅有亮丙瑞林、曲普瑞林和利培酮微球实现国产化，且该等已上市产品均未通过一致性评价。 表5.NMPA获批的微球缓释制剂 2.3.2脂质体 脂质体的大规模生产具备较高的壁垒，首先表现在其制备技术给工业化生产带来了一定难度；此外对于某些水溶性药物包封率较低，药物易从脂质粒中渗漏；稳定性差亦是脂质粒商品化过程急需解决的问题，目前的冻干方法可能是延长脂质粒的贮存期的有效途径。目前，全球范围内获批的脂质体药物仍较为有限。 3复杂注射剂技术壁垒高 复杂注射剂行业具有多技术融合、流程复杂、知识密集的特点。自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力。复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间，需要多轮试验和大量数据积累，并履行相关申报审批流程，对企业的综合技术水平要求非常高。 在制剂工艺方面，复杂注射剂生产流程复杂，工艺参数繁多且各参数间存在交互影响，药物制剂各项参数指标均达到与标准制剂一致的难度较高。同时，从小试到放大，细微的参数变动也可能导致产品质量结果的大相径庭，使得批量放大生产的难度较高。 在设备定制方面，复杂注射剂相关设备个性化程度高，需根据关键工艺和放大生产的要求进行定制开发和不断探索。放大生产过程中的各项参数设定也需要在研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定。 在质量研究方面，此类制剂辅料特殊，通常使用PLGA等高分子材料及磷脂等作为辅料，制剂结构和组成均较复杂，往往需要微观表征，因此常规的分析手段一般不适用，需要开发特殊性的样品处理及检测方法，在质量研究与评价方面需要进行大量研究。 3.1长效微球缓释剂 微球缓释剂制备技术较多，较为成熟的技术可分为溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、静电喷射法、热熔挤出法等。各种制备技术形成的微球在粒径大小、材质以及实际应用方法等方面各有优劣且皆有对应的产品上市。 表6.微球缓释剂制备技术制备技术 表7.各项技术优劣势制备技术 3.2长效微晶缓释剂 长效微晶缓释剂制备技术可分为两大类：分散法（DispersionTechnique），即直接将药物作细粉化处理，与沉淀法（PrecipitationTechnique），即将药物溶解再进行结晶处理。其中，分散法主要包括介质研磨法、高压均质法与激光烧蚀破碎法，沉淀法主要包括溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法与溶剂蒸发法。 表8.长效微晶缓释剂制备技术技术类型制备技术 3.3脂质体 脂质体技术的制备工艺与微球类似，根据不同药物与靶区特性，有多种制备方法。 载药量、包封率、药物稳定性和溶剂残留是脂质体制备工艺要解决的重中之重。 表9.脂质体技术的制备工艺制备工艺原理 4行业企业不断加码研发，保持高竞争力 近年来，国家持续推进仿制药质量和疗效一致性评价工作，要求仿制药审评要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。一致性评价原则上应采用体内生物等效性试验的方法。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。 相较于普通制剂，影响复杂注射剂理化性质的参数繁多，不同参数间交互影响，难以全面表征和解析，单个参数的差异可能导致产品理化性质与原研参比制剂的显著不同；而且，体外关键属性、药学一致并不等同于体内等效一致，需要充分考虑人体对不同药物吸收速度和吸收程度的差异，开展大量的药代动力学研究。 这使得复杂注射剂实现与原研药品生物等效一致存在较大难度，一致性评价构成了复杂注射剂行业的重要壁垒。 正因为复杂注射剂具有上述壁垒，国内具有竞争能力的企业较少，保持了行业中企业的竞争优势，同时，在集采扩围的背景下，由于复杂注射剂具有较高的附加值，行业正企业不断加码新产品研发。在长效缓释注射剂领域，目前仅绿叶制药、丽珠集团、博恩特三家国内企业拥有上市的微球产品，此外圣兆药物、齐鲁制药、金赛药业等企业拥有临床在研的微球产品管线，预计将迎来商业化阶段。微晶药物制剂方面尚无国产药品上市，绿叶制药、齐鲁制药、圣兆药物等企业已在开展棕榈酸帕利哌酮注射液、注射用双羟萘酸奥氮平和注射用阿立哌唑等产品的开发，并已取得阶段性成果。在靶向注射剂领域，脂质体和纳米粒制剂上市产品的国产化程度较高。在尚未有国产产品获批的盐酸伊立替康等脂质体制剂领域，圣兆药物、石药集团、齐鲁制药、海昶生物等少数企业的研发管线已覆盖，并开展与原研药物一致的BE等效研究。同时，近期圣兆药物的盐酸多柔比星脂质体注射液亦取得了药品注册证书，步入商业化阶段。 5投资建议与重点关注公司 由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。建议重点关注：圣兆药物、石药集团、绿叶制药、复旦张江、科伦药业等公司。 5.1圣兆药物 公司秉承“为临床患者谋好药”的企业使命，致力于成为以复杂注射剂产业化为核心的医药