2023ADC行业系列报告I-IV

HappyLifeTech ADC行业系列报告（一） 2023年4月 CONTENTS 主题（一）烈火烹油：ADC赛道的繁荣发展 •ADC药物的结构及作用机理 HappyLifeTech •ADC药物的五大要素及ADC的技术迭代 •已上市ADC药物及在研临床开发现状 •ADC药物的全球及中国市场情况 •主要ADC研发公司的融资情况 •ADC研发公司的交易情况 版权©2023HLT保留所有权利 ADC的结构设计及作用机理 抗体偶联药物(Antibodydrugconjugates,ADC):由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与细胞毒性小分子药物偶联而成。该系统被比作“生物导弹”，其中抗体作为“制导系统”，毒素作为“弹药”，可根据特定抗原“设置”对人体内特定组织目标的“打击”。 特点：ADC结合了抗体药物的靶向特异性&细胞毒素的强大杀伤力，同时克服了单抗的细胞毒性弱&强效细胞毒素毒性大的问题，这样的组合使候选药物分子的数量呈指数级增长。 ADC作用机理 1）循环 ADC释放到血液中 需要高稳定性的连接子来降低脱靶毒性 2）抗体结合 ADC抗体与细胞的靶抗原结合 单抗需保持高亲和力 7）致死 导致细胞死亡 毒素分子需在低浓度下也能杀死细胞 4）降解 内化的ADC抗原复合物被溶酶体降解 6）毒素结合 毒素与其靶标结合 5）释放 毒素在细胞内释放 需有效释放活性形式的毒素分子 3）内吞 ADC-抗原复合物通过网格蛋白(clathrin)介导的内吞作用进入细胞 需提高抗体靶向抗原水平，从而提高内吞效率 Payload HappyLifeTech 作用机理：ADC药物进入血液循环后，其抗体部分识别并结合靶细胞的特异性抗原；随后ADC-抗原复合物由内吞途径进入靶细胞，被溶酶体降解后释放毒素，导致靶细胞死亡。 ADC药物结构 抗体 •免疫原性较低的全人源/人源化(IgG1,IgG2,IgG4) •高特异性降低脱靶风险 •抗体-抗原复合物的形成促使内化 毒素 •通常选用天然来源的强效细胞毒性化合物 连接子 •将毒素偶联到抗体上 •应在循环中保持稳定，允许选择性的细胞内释放 资料来源：NatRevClinOncol,2021；HLT整理 版权©2023HLT保留所有权利 ADC五大要素拆解 抗体 影响ADC作用效果的五大核心要素为：靶抗原、抗体、连接子、毒素和偶联方式。 连接子毒素 HappyLifeTech 作用 关键技术 靶抗原 决定成药性 高特异性 低脱落性 (非分泌型抗原) 有内吞效应 抗体 靶向目标抗原 高亲和性 高内吞性 低免疫原性 ADCC、CDC杀伤机制 半衰期长 连接子 连接抗体和毒素 影响细胞内毒素的释放 影响载药量和毒素的选择 高稳定性，循环过程中不断裂 在目标区域特异性释放 高亲水性 可裂解以发挥旁观者效应 毒素 杀伤靶细胞 强杀伤性 结构改造性强 机制明确 细胞内不降解 疏水性、透膜性强以发挥旁观者效应 半衰期短 偶联方式 影响药物均一性 影响载药量 合适的DAR值 尝试定点偶联 资料来源：HLT整理 版权©2023HLT保留所有权利 ADC靶点类型及其疾病分布 ADC药物的靶抗原对ADC成药性有决定性作用； 目前获批的ADC药物的靶抗原基本是肿瘤细胞过表达的特异性蛋白； 靶抗原的选择从肿瘤细胞表面抗原向肿瘤微环境中的靶标拓展(如:肿瘤基质抗原、肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因抗原)； HappyLifeTech HER2是全球ADC研发最热的靶点，已有3款批准上市药物。 实体瘤 血液瘤 过表达于肿瘤细胞的抗原 肿瘤基质抗原 肿瘤脉管系统抗原 驱动突变基因抗原 CA9:实体瘤CD56:小细胞肺癌CD70:肾细胞癌CEACAM5:结直肠癌EGFR:头颈癌、非小细胞肺癌等FRs:卵巢癌、子宫内膜癌GPNMB:乳腺癌、黑色素瘤HER2:乳腺癌、胃癌、膀胱癌等LIV-1:乳腺癌Mucin1:乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌Nectin-4:膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌PSMA-ADC:前列腺癌STEAP1:前列腺癌SLC44A4:胰腺癌、胃癌、前列腺癌Tissuefactor:实体瘤TROP2:三阴性乳腺癌、胰腺癌 CollagenIV:实体瘤Periostin:实体瘤TenascinC:实体瘤 EndothelinreceptorETB:黑色素瘤FibronectinExtra-domainB:实体瘤PSMA:前列腺癌Tissuefactor:实体瘤VEGFR2(CD309):实体瘤 EGFR:恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管癌等HER2:乳腺癌、胃癌、膀胱癌等 BCMA:多发性骨髓瘤CD19:急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤CD22:急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD30:霍奇金淋巴瘤CD33:急性髓细胞白血病CD37:非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病CD74:慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤CD79b:弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤CD98:急性骨髓性白血病CD138:多发性骨髓瘤 资料来源：BritishJournalofCancer,2016；HLT整理.注：标红的靶点已有上市药物 版权©2023HLT保留所有权利 ADC抗体倾向于稳定性强、半衰期长 ADC抗体承担靶向定位及毒素运载的功能，需要具备高靶点特异性、高亲和力、低免疫原性、高内吞性、长半衰期的特征； HappyLifeTech 人源IgG是ADC使用的主要抗体骨架，包含四个亚类:IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，与IgG1相比，IgG4分子会进行动态Fab臂交换，导致脱靶效应发生；而IgG1抗体具有较长的血液半衰期，更高的FcγR结合效率，更强的ADCC及CDC效应，不易形成多聚体，已上市的15款ADC中有13款使用lgG1。 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 天然充足程度 60% 32% 4% 4% 链间二硫键数量 4 6 13 4a 血清中半衰期 ~21天 ~21天 ~7天 ~21天 免疫激活情况 通过C1q结合 ＋＋ ＋ ＋＋＋ - 通过FcγR结合 ＋＋＋ ＋ ＋＋＋＋ ＋＋ 上市药物代表 Kadcyla®,Enhertu®,Trodelvy®,Blenrep®,Adcetris®,Polivy®,Padcev® - - Mylotarg®,Besponsa® 版权©2023HLT保留所有权利 资料来源：HLT整理 可裂解连接子是目前ADC的主流选择 连接子从性能上可以分为两大类：可裂解连接子(化学裂解连接子、酶催化裂解连接子、光裂解连接子)和不可裂解连接子(硫醚键连接子、马来酰亚胺键连接子)；可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，因而成为ADC连接子的主流趋势。 HappyLifeTech ADC连接子有提高亲水性(降低ADC清除率，拓宽对疏水毒素的兼容度)、增加单个连接子上的有效载荷数量两大发展方向。 类型 细分类型 作用机理 优势 劣势 代表药物 不可裂解连接子 硫醚键 - ADC药物被内吞进入溶酶体后,连接子不会被降解,而连接的抗体会被降解为氨基酸,形成氨基酸-连接子-小分子毒素复合物,从而发挥细胞杀伤作用 在血液循环中更稳定 不能发挥旁观者效应 Kadcyla® 马来酰亚胺键 - 可裂解连接子 化学裂解 腙键 在血液循环中(pH=7.4)保持稳定,在溶酶体(pH=4.5~5)中被切割释放游离毒素 可适用于血液瘤 特异性不高,连接子对pH5和pH7.4的区分仍有难度；在血液循环中不稳定,存在毒素脱落危险 Mylotarg®Besponsa® 二硫键 在肿瘤细胞中与谷胱甘肽（GSH）反应而被裂解 稳定性高;具有一定的肿瘤特异性 局限于与美登素衍生物偶联 Mylotarg®Besponsa® 多肽键 在细胞中被溶酶体蛋白酶裂解 在循环中高度稳定;以活性结构释放细胞毒素;能较好保持理化特性 较易发生聚集体和沉淀 Adcetris®Enhertu® 酶催化裂解 如葡萄糖苷酸糖苷键等 在细胞中被葡萄糖醛酸酶裂解 亲水性好;聚集体发生少;DAR值高;ADC血浆清除率低 临床试验显示最大耐受量低于其他可裂解连接子 CS5001 版权©2023HLT保留所有权利 资料来源：HLT整理 ADC毒素：MMAE应用较成熟,Dxd等具前景 已上市的14款ADC药物中有7款药物选用了微管蛋白抑制剂(占比50%)，历史销量最大的两款ADC(Kadcyla®和Adcetris®)均以微管蛋白抑制剂为毒素；其中MMAE是应用最成熟的微管蛋白抑制剂(上市占比36%)，首款国产ADC(爱地希®)也以MMAE为毒素。 DNA拓扑异构酶Ӏ抑制剂是新一代毒素分子的代表，对非分裂期的癌细胞具有杀伤效果，并可杀伤对经典微管蛋白抑制剂(紫杉醇等)耐药的癌细胞，已有两款采用该毒素的ADC上市，其中第一三共采用独家开发的Dxd毒素，打造出DXdADC技术平台，开 发出Enhertu®和多条ADC临床管线。 HappyLifeTech ADP/延伸因子2抑制剂和近红外光敏剂已有药物上市，证明了新型ADC毒素的临床可行性。 RNA聚合酶Ⅱ抑制剂尚无药物上市。 主要ADC毒素 作用机制 名称 上市产品 微管蛋白抑制剂 海兔毒素衍生物：MMAE,MMAF Adcetris®，Polivy®，Padcev®，Blenrep®，爱地希®，Tivdak® 美登素衍生物：DM1,DM4 Kadcyla®,Elahere® DNA损伤剂 卡奇霉素类 Besponsa® 倍癌霉素类 - 安曲霉素类衍生物：PBD Zynlonta® DNA拓扑异构酶Ӏ抑制剂 喜树碱类衍生物：SN-38，Dxd Trodelvy®，Enhertu® RNA聚合酶Ⅱ抑制剂 α-鹅膏蕈碱 - 抑制蛋白质翻译 假单胞菌外毒素A：PE38 Lumoxiti® 近红外线杀伤癌细胞 IRDye700DX Akalux® 版权©2023HLT保留所有权利资料来源：HLT整理 定点偶联有望显著提升DAR值均一性 药物-抗体偶联比(DrugAntibodyRatio,DAR)可以表征抗体上连接毒素的个数； 偶联方式会影响DAR值，进而影响ADC的均一性、体内作用过程、效力、药理活性、耐受性、血浆清除率、药动学过程、药物稳定性； 偶联方式可以分为随机偶联和定点偶联：随机偶联选择性较差，产物的DAR分布广泛，因此均一性相对较差，给CMC带来了一定难度； 随机偶联技术成熟，使用时间久，优化后的半胱氨酸定点偶联比早期的赖氨酸偶联的ADC均一性显著提高，已经成功应用于Adcetris®、Enhertu®、Trodelvy®等多款上市产品； 定点偶联的均一性优势 HappyLifeTech 定点偶联技术有望调控DAR值，获得均一性高、安全性好的ADC药物，从而拓宽治疗窗，是未来ADC偶联技术的发展方向。 资料来源：CreativeBiolabs；PharmaceuticalResearch 版权©2023HLT保留所有权利 偶联方式 类型 作用机理 随机偶联 赖氨酸随机偶联 单个抗体上存在80~100个赖氨酸的氨基，其中30个可供随机偶联 半胱氨酸随机偶联 单个抗体上存在12个链内二硫键和4个链间二硫键，最多可产生8个有效连接位点 定点偶联 引入工程化的半胱氨酸残基 在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，再将其巯基与毒素偶联，位点专一 二硫键桥接 与传统的半胱氨酸偶联相似，偶联位点也是通过还原链间二硫键得到的；涉及与半胱氨酸选择性交联试剂的反应 引入非天然氨基酸 体外合成所需氨基酸后，用tRNA/aaRS将其精准插入多肽链的特定位点 酶促多肽偶联 在抗体中插入能被特定酶识别的氨基酸序列，再利用该酶对其进行改造 糖基偶联 IgG-Fc区域的糖基化位点经酶催化可对糖链进行切割，并与叠氮集团连接，叠氮基